维生素D和钙联用能否预防癌症？JAMA文章引争议
（图片来自网络）
维生素D是一类脂溶性维生素，主要的生理功能是调节体内钙、磷代谢并维持血浆钙、磷水平稳定，参与人体牙齿和骨骼的正常生长发育[1]。维生素D既可以通过皮肤阳光照射合成，也可以从膳食中获得。老年人因为自身合成维生素D的能力下降，仅仅依靠阳光照射并不能获得足够的维生素D。因此，膳食来源的维生素D尤为重要。目前，国际上通常以血清25(OH)D浓度作为人体维生素D营养状况的衡量标准。
既往研究已经证实，维生素D和钙联用可以在一定程度上预防骨折发生，保持骨骼健康，但是有关补充维生素D和钙是否对癌症有预防作用尚存在争议。Lappe 等人对于这一问题进行了深入研究，《JAMA》报道了他们的一项为期4年的大样本随机对照双盲的临床研究[2]。
共有2303名55岁及以上的健康绝经期女性参与了这项临床研究，其中1156名被随机分配到试验组，每天接受2000IU的维生素D3和1500mg钙剂（分3次口服），另外1147名女性作为对照组，每天接受安慰剂。研究从2009年6月24日开始，到2015年8月26日结束，为期4年。研究主要结局为各种类型癌症的总发病率（排除非黑色素瘤皮肤癌）。
随访4年后，共有109名研究对象在研究期间被确诊为新发癌症病例，其中维生素D3+钙剂组45例(3.89%)，安慰剂组64例 (5.58%)（发病率差值为1.69% [95% CI: −0.06% to 3.46%]; P=0.06）。
K-M生存分析显示，维生素D3+钙剂组4年内癌症发病率为4.2% (95%CI: 3.2% to 5.6%)，安慰剂组为6.0% (95% CI: 4.8% to 7.6%)(P=0.06)。Cox比例风险回归中，HR为0.70 (95% CI: 0.47 to 1.02)（详见图1）。可能与研究相关的不良事件有肾结石（维生素D3+钙剂组16例，安慰剂组10例）和血清钙水平升高（维生素D3+钙剂组6例，安慰剂组2例）。
与安慰剂组相比，维生素D3+钙剂组的绝经期女性补充维生素D3和钙剂后，4年内不会明显降低全类型癌症的发病风险。该项研究并不支持维生素D和钙联用可预防癌症。
Comment 1[3]
该项临床研究尽管没有得到维生素D3+钙剂可以降低癌症风险的结论，但是仍然补充了相关证据。当然，该项研究也有一定的局限性。首先，纳入的研究对象血清25(OH)D平均水平为32.8 ng/mL，大多数研究对象不仅符合保持骨骼健康所需的推荐剂量(25(OH)D≥20ng/mL)，甚至一部分研究对象维生素D水平已经达到目前认为可以预防癌症、心血管疾病和其他非骨骼结局的剂量（25(OH)D≥30ng/mL）。
因此，该研究的阴性结论可能是因为多数研究对象的维生素D水平在入组时已经达到比较高的剂量（目前认为维生素D的补充针对维生素D缺乏人群更容易获益）。
此外，该项研究并未明确维生素D补充对于预防癌症的作用是否受到不同维生素D基线水平的影响。相反，作者通过事后观察性分析发现25(OH)D水平与癌症发生呈现负相关，而这种分析方法无法保证随机对照设计因果推断的优势。
观察性分析（即使是在随机临床试验中）被认为可能存在偏倚（例如，研究中补充剂的依从性可能受到户外活动[可增加阳光的暴露]、肥胖[可能降低血清25(OH)D水平]以及营养状况等混杂因素的影响），这些偏倚可能导致无法充分证明维生素D与癌症之间的因果关联。
研究中另一个事后观察性分析的局限性在于1年后对于癌症的诊断，可能得出维生素D3+钙剂对于癌症有预防作用（HR=0.65 [95%CI: 0.42-0.99]）。然而，验证维生素D3+钙剂补充的联合作用并不能明确维生素D3、钙剂对癌症的单独效应。已有研究提示维生素D可能无法预防癌症发生，因而该研究可能掩盖了钙对于癌症的保护作用，这是该研究设计的一个局限性。此外，研究亦未能提供维生素D3+钙剂与癌症的剂量反应关系。
维生素D对于癌症预防作用可能存在民族/种族、性别差异，该研究纳入的研究对象超过99%为非西班牙白种女性，不可避免地会影响结论的外推性。
Comment 2[4]
Rothman认为Lappe等人的随机对照试验表明了女性接受维生素D3和钙剂干预4年后与安慰剂相比可以降低30%癌症的发病风险（HR=0.70, 95%CI: 0.47-1.02）。令人吃惊的是，作者将这一结果解释为维生素D3和钙剂对癌症并无影响。与此同时，编辑也因为P=0.06，认为降低30%癌症风险可以看作是 “缺乏明确获益”。考虑到通过意向性（ITT）分析可能存在的偏倚，作者和编辑对于结果的解释是令人困惑的。
美国统计学会（ASA）在去年就曾报道了研究者和杂志编辑对于数据的错误解读。ASA指出“科学结论不应该仅仅依赖于设定的检验水准”，尤其是编辑应该引导读者和公众尽可能地避免这类错误，鼓励对医学研究更负责任的解读。
关于研究出现阴性结果，比如这里P=0.06，我们的公众号系列文章中推送过“主要结局阴性时应当考虑的问题”，其中Rothman所提到意向性（ITT）分析可能存在的偏倚，大家可以阅读：研究结果阴性，可能统计方法不合适！。
简而言之，ITT分析要求严格按照研究设计之初的随机分组进行结果分析，但是任何一项临床研究均可能出现研究对象缺乏依从性的情况发生，此时ITT分析往往会低估干预效应。可考虑遵循研究方案（PP）分析和接受干预措施分析，前者可能会高估干预效应，后者破坏了随机分组，可能存在选择偏倚。详见：不明觉厉的统计学术语之ITT分析。
另外，ASA提到的科学研究不应该盲目崇拜P值，也是我们反复想和大家沟通的，例如：如何正确看待“P<0.05”？。临床研究的本质是回答临床问题，统计只是辅助，任何脱离了临床，仅仅关注一个P值都不是客观、不严谨的研究态度。比如这里的维生素D3和钙剂“降低30%癌症风险”，仅仅因为统计分析P=0.06>0.05，而否定二者对于预防癌症的价值是不合适的。
本日公众号推送的另外一篇文章“一句话解释P值的常见误解”，对P值进行了详细剖析，欢迎去围观。明天我们将推送合集：“试验主要结局为阴性，应该思考的12个问题”，敬请期待！
参考文献
1. 中国实用医药. 2009; 4:243-4.
2. JAMA. 2017; 317:1234-43.
3. JAMA. 2017; 317:1217-18.
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28350909#cm28350909_66160
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