《内科学年鉴》连发两文，聚焦咖啡和死亡率！
咖啡是全世界最受欢迎的饮料之一，每天人们平均会消耗掉22.5亿杯咖啡。之前的研究发现，咖啡可以降低多种癌症、糖尿病、肝病、帕金森疾病以及其他慢性疾病的发生风险。从1992年到2006年，许多研究探索了咖啡摄入和死亡率的关系，然而都因样本量较小、结果不一致而有所局限，而比较大型的研究多在美国白人群体中进行。
近日，《内科学年鉴》(Annals of Internal Medicine)(影响因子:17.135)发表了两篇最新的研究结果，证实了更高咖啡摄入量和更低死亡率相关。
研究一：欧洲10国研究
EPIC(European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition)[1]是一个多中心的前瞻性队列研究，在1992至2000年招募了521330名35岁以上的来自10个欧洲国家的参与者。
最终纳入本研究分析的有451743名参与者，其中男性130662名，女性321081名。研究收集了基线时每位参与者每月、每周或每天所喝的咖啡标准化杯数，以及其他饮食、生活习惯、人体测量学数据、与肝功能、循环系统疾病和代谢相关的生物标志物数据。
统计分析使用了Cox回归模型。咖啡摄入量按照10个国家各自分布的四分位数分为了高摄入量(Quartile 4)、中高摄入量(Quartile 3)、中低摄入量(Quartile 2)、低摄入量(Quartile 1)以及零摄入量(Non-consumers)。
主要试验结果
在平均16.4年的随访过程中，41693人死亡。与零摄入量(Non-consumers)相比，咖啡高摄入量参与者(Quartile 4)的结果如下：
1. 更低的全因死亡率(男性: HR, 0.88 [95% CI, 0.82-0.95]; 趋势分析: p< 0.001; 女性: HR, 0.93 [CI, 0.87-0.98]; 趋势分析: p = 0.009)。
2. 更低的消化系统疾病死亡率(男性:HR, 0.41 [CI, 0.32-0.54]; 趋势分析: p< 0.001; 女性: HR, 0.60 [CI, 0.46-0.78]; 趋势分析: p < 0.001)。
3. 对于女性：更低的循环系统疾病死亡率(HR, 0.78 [CI, 0.68-0.90]; 趋势分析: p< 0.001)、脑血管疾病死亡率(HR, 0.70 [CI, 0.55-0.90]; 趋势分析: p= 0.002)；更高的卵巢癌死亡率 (HR, 1.31 [CI, 1.07-1.61]; 趋势分析: p= 0.015)。
4. 更低的血清碱性磷酸酶(ALP)、谷丙转氨酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、谷氨酰转肽酶(GGT)水平，以及在女性中更低的C-反应蛋白(CRP)、脂蛋白(a)、糖化血红蛋白水平。
结论
咖啡摄入和死亡率降低相关（全因死亡率及死因别死亡率），且咖啡与死亡率之间的关系不受参与者所在国家的影响。
研究二：美国研究
MEC(Multiethnic Cohort，多种族队列)研究[2]同样是一个前瞻性队列研究，在1993至1996年招募了215000多名45-75岁夏威夷和洛杉矶的不同种族的参与者（其中包括日裔美国人、白人、夏威夷原住民、非裔美国人以及拉丁美洲人）。
最终纳入本研究分析的有185855名参与者。研究使用QFFQ (quantitative food-frequency questionnaire)问卷收集了基线的咖啡摄入量，以及包括教育水平、酒精摄入量、吸烟史等在内的潜在混杂因素。基于问卷中得到的在基线前一年的每日咖啡摄入量，将参与者分为了零摄入量、每月1-3杯、每周1-6杯、每天1杯、每天2-3杯、每天4杯及以上。研究人员收集了1993至2012年人群的全因死亡率以及死因别死亡率。
主要试验结果
在平均16.2年的随访过程中，58397人死亡。控制吸烟等混杂因素后，与不喝咖啡的人相比，喝咖啡的人有更低的总死亡率(每天1杯咖啡: HR, 0.88 [95% CI, 0.85-0.91]; 每天2-3杯咖啡: HR, 0.82 [CI, 0.79-0.86]; 每天≥4杯咖啡: HR, 0.82 [CI, 0.78-0.87]; 趋势分析: p< 0.001)。
若将咖啡摄入类型分为普通咖啡和低咖啡因咖啡，我们仍然可以看到相同的趋势。在从不抽烟、更年轻 (<55岁)以及从未报告过慢性疾病的人群中，关联更为显著。而单看不同的种族，日裔美国人、白人、非裔美国人以及拉丁美洲人中均能看到显著的关联，而在夏威夷原住民中不显著。
结论
在日裔美国人、白人、非裔美国人以及拉丁美洲人中，更高的咖啡摄入量和更低的死亡率相关。
研究局限性
两个试验均属于前瞻性队列研究，研究方法也非常相似，因此有诸多相同的局限性，主要存在以下几点：
1. 咖啡摄入量在两个研究中均仅仅在基线测量一次，被当作不随时间变化的变量，可能导致较大的偏倚。
2. 因果倒置(reverse causality)的问题，即容易患病的、或有家族疾病史的个体有可能会比正常个体摄入更少的咖啡量，导致得出“低咖啡摄入量”和“患病/死亡风险”关联的错误结论。为了避免该偏倚，两个研究均进行了敏感性分析(sensitivity analysis)，排除了试验基线开始8年(欧洲EPIC)或5年(美国MEC)内的死亡案例，发现关系依然显著。
同期述评
在同期杂志中，来自霍普金斯医学院的研究员Eliseo Guallar和同事一起发表了一篇评论[3]。评论指出，对于咖啡这种全球流行的饮品来说，我们很有必要更深入地了解它对健康的影响。EPIC（European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition）和MEC（Multiethnic Cohort）研究结论的一致性，让这个结果能够适用于更多样化的人群。
对于咖啡摄入是否有保护作用这个问题，评论者认为，从生物化学的角度也许是可以解释的。然而，在统计分析中，我们也应意识到咖啡的摄入和代谢受到了体内外多种因素的影响，是一个非常复杂的问题。
首先，咖啡中有多种活性物质，研究中观察到的保护作用不一定和咖啡因相关。其次，在这两篇研究中，咖啡和死亡率的相关性都是在控制了吸烟情况之后才体现了出来，然而可能还有更多的行为上、饮食上、社会经济水平上、甚至遗传上的因素并没有被合理测量以及纳入分析。所以，咖啡摄入降低死亡率的结论，其实可能受到很多潜在混杂因素的干扰。
潜在混杂因素一直是让人头疼的问题，该期杂志中也同时发表文章介绍了一个混杂因素敏感性分析的工具--E值。（对E值感兴趣的伙伴可在文章下方留言附上邮箱，小咖发给你）
“为了降低死亡率而推荐人们喝咖啡，还为时尚早，”评论者总结道，“不过，越来越多的证据表明，每天摄入3到5杯咖啡，或者400毫克以下咖啡因不会严重损害人体健康，可以作为推荐食谱的一部分。”
参考文献
1. Ann Intern Med. 2017. DOI: 10.7326/M16-2945
2. Ann Intern Med. 2017. DOI: 10.7326/M16-2472
3. Ann Intern Med. 2017. DOI: 10.7326/M17-1503
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