《美国脑科学计划2.0》：通过推动创新型神经技术开展大脑研究

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来源:中国科协创新战略研究院《创新研究报告》

编译：顾燕婷 罗彧，责任编辑：苗晶良

编者按：美国国立卫生研究院（NIH）于2014年启动了“通过推动创新型神经技术开展大脑研究（BRAIN）计划”，2019年正处于该计划的中间阶段。迄今为止，这种大规模的资源和时间投入在探索大脑方面已经取得了重大进展。鉴于技术的显著进步，神经科学领域将应用这些新技术，进一步研究已知的最复杂的实体之一：人类的大脑，之前完成的计划被称为“BRAIN 1.0”。美国国立卫生研究院于2018年4月成立脑科学计划2.0工作组，并与2019年6月将报告《美国脑科学计划2.0》提交给美国国立卫生院咨询委员会。而“BRAIN 2.0”代表了从2020年开始到2026年结束的即将进行的计划。

一、计划背景

2013年4月，美国国立卫生研究院（NIH）认识到许多科学问题和伦理问题与BRAIN 计划相关，召集了NIH 咨询委员会的BRAIN 工作组，制定了以实现BRAIN 计划的科学性、伦理性愿景为目标的战略路线图(BRAIN 2025：科学愿景)。从2018年4月开始，新的BRAIN 工作组回顾了之前BRAIN 计划的投资和进展，并向更广泛的神经科学界和BRAIN 计划利益相关者寻求建议。“BRAIN 2.0”反映了BRAIN 工作组的分析和建议，在BRAIN 2025战略路线图的短期和长期目标的背景下回顾了到目前为止的成就，确定与目标的差距和新的研究机会，并提出短期研究和长期研究的目标建议。

二、重点研究领域

（一）发现多样性

由于高通量技术和分析方法的进步，该领域的进展比预期的要快。但是目前迫切需要技术来实现有效适用于人类和其他非人的灵长类动物（Non-Human Primate，NHP）的大脑的细胞类型特异性靶向方法。除此之外，还要找到有效适用于其他传统生物（如老鼠）的神经科学的细胞类型特异性靶向方法。

1. BRAIN 2.0 短期目标建议：（1）为细胞类型建立数据生态系统，以便整合神经元表型的不同方面。（2）建立统一的脑细胞类型分类。（3）实现对多物种细胞类型的遗传和非遗传操作。（4）利用细胞普查数据更新和测试神经回路功能的模型和理论。（5）开发蛋白质标签，尤其是具有跨物种适用性的蛋白质标签。（6）在保留细胞类型信息的同时，创建多尺度的细胞重建、连接和功能映射。（7）将单细胞多模态分析扩展到其他物种，包括NHP和人类大脑。

2. BRAIN 2.0 长期目标建议：（1）整合建立细胞类型数据平台以进行理论研发。（2）在6到10个物种中，用高粒度以及遗传和非遗传的途径，进行全脑解剖解析普查。（3）支持开发模拟人脑的三维细胞系统（有机体/ 组装体）。

（二）多尺度成像

该重点研究领域的实质性进展反映在组织处理和成像方面的显著进步，使大脑区域和回路得到更加清晰的呈现。BRAIN 2.0 包括提高新工具的速度和效率；将分析扩展到更大的大脑区域；增加非神经元细胞类型和突触的映射；整合大脑的结构与功能映射；在获取和提炼数据方面的进展，得以促进跨物种的比较。

1. BRAIN 2.0 短期目标建议：（1）提高清除和标记方法的通量；开发传播软件和机器学习工具，有效地分析以及生成密集三维数据库。（2）继续开展和扩展神经调节作用的研究，包括微观、中观及宏观尺度的研究。（3）改进活细胞中的跨突触顺行病毒追踪，并将病毒追踪扩展到小鼠大脑以外的模型。（4）在啮齿动物和NHP 的大脑研究中，将光学成像和电生理学与功能磁共振（fMRI）方法相结合。（5）继续努力绘制个体动物大脑的结构和功能图。（6）通过使用核磁共振（Magnetic Resonance Imaging，MRI）、其他电磁方法或者聚对苯二甲酸乙二醇酯(Polyethylene terephthalate，PET) 从而加深对大脑微观结构的无创测量的理解。（7）从结构和功能测量中可重复性地描述个体大脑差异（包含整个生命周期）。

2. BRAIN 2.0 长期目标建议：（1）在电磁水平整体评估全小鼠大脑连接体，整合死亡前获得的体内功能和分子这两者之间的相关性。（2）从功能特征明显的个体动物的大脑中获取完整的灵长类动物(NHP，然后是人类) 大脑投射图。（3）实现全脑、高分辨率（时空）、不受快速梯度切换和高场射频线圈生物学限制的功能性磁共振。（4）应用机器学习方法比较小鼠及人类大脑的同源区域。（5）使用改进的高通量清除和标记方法，以及快速连续切片电磁工具研究人类皮层和皮下结构。（6）建立高通量模式，为关键的分子靶点（如神经调节受体、突触）开发和应用新型PET示踪剂。（7）结合载体和离体数据，建立人体大脑结构和功能之间的基本联系，包括自然变异的作用。

（三）活动的大脑

BRAIN 2.0 的潜在发展机会包括进一步了解神经调节功能的能力；研究较大（灵长类）大脑的工具；复杂的计算工具，以更好地评估行为（尤其是在自然环境中）。

1. BRAIN 2.0 短期目标建议：（1）探索短期和长期行为期间不同细胞类型、神经调节剂和神经活动之间的实时相互作用。（2）通过开发神经活动的近红外光声兼容指标，将超声方法与直接感知神经活动相结合。（3）开发新的NHP 大脑记录和成像技术。（4）开发新的工具用来分析原始的和后天训练过的行为。（5）开发新的工具用来连接某种行为，以及大脑对应这种行为的数据记录。（6）整合在模型系统之间的技术开发和信息传递。（7）继续推进电生理技术。（8）继续研发光学记录技术。（9）开发更好的记录细胞活动的光学仪器。（10）建立动态方法，实时检测特定神经肽在体内的释放。（11）开发标记活跃神经元的方法。（12）在人类大脑回路分析的研究中，将神经伦理学的讨论和建议贯穿到整个实验和研究过程。

2. BRAIN 2.0 长期目标建议：（1）测量必须同时记录的细胞数量，在给定的精度水平上解释特定的行为。（2）开发分析工具，建立大规模神经群体活动和复杂行为之间的因果关系。（3）人脑中高速神经活动的成像。

（四）证明因果关系

BRAIN 2.0 准备在单细胞控制、纳米技术和机器学习方面抓住新的研究机会。该重点研究区域旨在推出介入技术，以测试结构和功能之间的因果关系。这种方法已经成为理解基础复杂的生命系统是如何工作的基础，并在过去的一个世纪里推动了生物学的显著进步。

1. BRAIN 2.0 短期目标建议：（1）建立在移动动物和深层神经结构中进行精确单细胞光遗传学控制的方法。（2）在哺乳动物中，测量以可检测的方式改变行为所需的最少神经元数量。（3）测量特定的不适应行为障碍的因果回路，如成瘾、社会认知障碍、攻击性和强迫行为。（4）扩展能够在模型生物（啮齿动物和果蝇）中进行复杂行为分析的机器学习算法。（5）制定策略，对特定回路动态进行定量的、可调的实时扰动。（6）校准扰动与自然发生的信号（大脑状态、行为状态、回路状态），以测量时间和环境变化对行为的影响。（7）结合实验和理论，预测和控制扰动的行为后果。（8）确定感兴趣的关键适应性行为的因果路径，如认知、运动规划、感觉知觉和动物自然行为。（9）解决遗传扰动工具在灵长类动物身上的挑战，因为它们的效果远不如啮齿类动物。（10）通过实时的神经系统整合分析，使神经回路操作和活动记录之间直接关联。（11）将新兴的扰动工具应用于目前难以通过既定技术研究的回路，例如深度和分布式脑回路。（12）整合扰动技术与BRAIN 计划的其它关键技术。（13）支持神经伦理学研究（概念性和经验性的），将神经伦理学家纳入研究团队，以解决通过直接控制大脑回路来改变人类行为所引起的神经伦理学问题。（14）确保公平参与研究，研究结果可能波及到大量人群。（15）阐明更接近人类生理的NHP 模型的伦理含义，随后根据研究结果制定指导方针。

2. BRAIN 2.0 长期目标建议：（1）通过识别模型生物体中细胞的分子特性，然后绘制相应的生理和行为图谱，跨物种来验证进化保护，建立动物和人类之间深刻的概念联系。（2）将基于纳米材料的技术应用于神经回路研究，将这些技术从离体和小型应用中提取出来，应用于回路解剖的行为实验中。（3）基于对大脑动力学因果关系的深入理解，开发新的神经精神疾病诊断和治疗设计方法。（4）每年将多个单细胞扰动的规模提高大约一个数量级。（5）开发并应用声学和磁性方法来进行扰动和读出大脑深处的区域。

（五）确定基本原则

在生物学中，原理性的目标是创建实验以观察到概念框架，然后根据这些来建立预测模型。在神经科学领域，对理论的需求尤为迫切，复杂性非常高。破译大脑的可观察属性和大脑的底层算法，这些结构以及它们的动态变化是理解、诊断和设计对疾病的处理方法。在BRAIN 2.0 中，将更多地关注不同类型的科学家，比如理论科学家和实验科学家的充分合作，旨在利用实验数据库，以确定大脑结构和功能的运行的基本原则。

1. BRAIN 2.0 短期目标建议：（1）继续开发分析大型复杂数据库的技术①继续发展快速分类和编码信息分析方法，并将规模扩大到10万到100万个同时记录的神经元。②针对所有类型的神经生理学数据开发实时快速可视化和信号处理的算法。③将非线性控制理论用于实时反馈控制实验，使用新的扰动和记录技术来操作和分析神经回路。④将统计和分析方法与基于连接图和细胞类型的神经回路模型结合起来。
（2）多尺度的联系①在脑电图和脑磁图的记录中建立大脑节律的生物物理来源，以及在更多的局部来源中建立在大脑不同区域和不同皮质层的局部场电位。②建立正式的统计推断框架，以用不同类型的神经科学数据进行网络连接分析。③探索融合不同实验技术和不同时空尺度的神经科学实验信息的理论和统计框架。④开发高维逆问题的计算效率解决方案，特别关注人类脑电图和脑磁图数据的解释。⑤发展空间尺度上的集体神经元活动的理论和模型。
（3）识别一般原则①对脑电回路动力学如何依赖于单个神经元及其连接的特性进行理论研究。②发展有关神经元和神经胶质的化学活动和电活动如何编码信息的系统理论；如何用这些来确定短期内的行为；以及其如何用于适应、改进和学习更长时间尺度上的行为。③详细了解不同学习形式背后的大脑回路和可塑性机制。④提出、研究和验证某些机制，使信息能够在特定的大脑区域之间门控、切换和传输。⑤开发检测和分类大脑内部状态的方法。⑥理解关于细胞水平的神经元活动和大脑多个区域的神经调节是如何影响大脑主要功能的机制。⑦继续加强NIH BRAIN 计划神经伦理学工作组在伦理咨询方面的努力，从而选择项目或者申请人，好在适当的时候以帮助BRAIN 计划资助的研究人员应对与其工作相关的神经伦理问题。
（4）加速理论、建模、计算、统计理念和技术在神经科学部门和项目中的结合①鼓励实验研究项目，支持与理论、计算、统计科学家进行简短（3-6 个月）的探索性合作。②支持纯粹的理论或统计方法研究，以及小规模理论或实验合作的方法。③为理论神经科学家量身定制新的研究生和博士后教育补助金，并加强对实验神经科学家定量方法的培训。④继续通过夏季课程、机构课程、基于网络的课程、会议研讨会和其他机制，为理论、建模、计算和统计学系的教师提供激励，并支持为博士后和研究生普及推广应用新的计算方法。

2. BRAIN 2.0 长期目标建议：（1）继续开发分析大型复杂数据集的技术①将统计和分析方法与基于连接图和细胞类型的神经回路模型相结合。②将脉冲排序、编码、连接和解码的解决方案扩展到大于100万个同时记录神经元的数据库，并与连接组数据和其他类型的数据整合在一起。
（2）多尺度的联系①建立通用的框架，用于融合来自不同实验技术、不同时间和空间尺度的神经科学实验的信息。②从MRI、EEG（electroencephalogram 脑电图） 和MEG（magnetoencephalography 脑磁图描记术）记录中获取实时高维反解。③通过建立详细的现实模型和定性的行为模型之间的桥梁，识别广泛分布的、时变的神经过程的基本要素。
（3）识别一般原则①建立理论方法，了解适用于多种动物的微观、中观、宏观回路的一般原理。②针对一个或多个特定系统，进行完整的计算理论研究。

（六）人类神经科学

BRAIN 2025 的人类神经科学部分取得了巨大的成功，但也同时揭示了复杂努力带来的一些持续的紧张关系。成功源于技术的突破，而挑战则围绕着科学研究的人为因素，包括促进跨学科的互动，以及以富有成效的方式访问、分析和共享数据。重要的伦理问题集中在对整合技术和可植入设备的使用上。

1. BRAIN 2.0 短期目标建议：（1）开发更好的方法来获取、保存和研究来自外科手术和死后样本的活体人体组织，使对人类大脑和周围和自主神经系统的研究成为可能。（2）增加对临床前和临床模型中深脑刺激（deep-brain stimulation，DBS）和闭环调节机制的理解。（3）将研究扩展到侵入性设备之外。（4）继续投资于非侵入性成像仪器的物理/ 工程，并支持开发具有高时空分辨率的非侵入性方法来监测人类的神经活动( 包括非电活动)。（5）为开发人类神经科学使用的工具的团队建立标准。（6）支持跨学科研究，使功能磁共振成像技术在临床环境中得以成功应用。（7）支持神经生物学以外的以神经科学为导向的科学家培训，包括计算科学家、物理学家和工程师，以推动成像和非侵入性电生理技术的进步。（8）改善数据访问路径。（9）为人类的神经刺激和神经调节制定一套可操作的神经伦理指南（短期和长期）。

2. BRAIN 2.0 长期目标建议：（1）开发更好的针对人类神经元和神经胶质的技术和检测系统，包括改进的病毒载体、下一代CRISPR 技术和其他非病毒方法。（2）发现并验证新型PET 示踪剂，以监测人类突触中的神经活动和分子标记。（3）改善电生理源定位，为无创电磁记录带来近乎或真正的断层扫描能力。（4）开发多尺度方法和工具用来结合使用不同实验方法得到的数据。（5）开发合适的模型来探索疾病状态和治疗机制，有助于加速其在人类中的应用。

（七）从“BRAIN 计划”到大脑

BRAIN 2025 认识到，NIH 的BRAIN 计划必须优先结合互补的方法，使用完备的整合的系统来探索驱动更高的大脑功能的神经元机制。重点领域1到6中列出的许多机会和目标取决于整合，这使得重点领域7在BRAIN 2.0 中有可能在几个领域看到实质性的提升：（1）整合细胞类型的分子、连接和生理特性的工具；（2）保留细胞类型信息的多尺度连通性和功能图；（3）核磁共振成像与其他活动测量和解剖学联系的结合；（4）电生理和神经化学方法的结合；（5）扰动技术与其他技术的结合；（6）实验与理论之间更多的互动；（7）开发方法和工具来整合来自不同实验方法的人类数据。这些综合方法将真正推动大脑的主动性，以理解复杂的大脑功能，如感知、情感和动机、认知和记忆，以及行动，并研发治疗大脑功能障碍的新方法。

（八）科学组织

不同专家之间的协作可能具有挑战性。建议采取一些积极主动的步骤，解决与科学整体组织有关的领域：

1. 数据共享（1）来自NIH BRAIN 计划资助项目的数据必须在同行评审期刊首次发表时公开分享。（2）数据应该以标准格式存储。（3）NIH 的BRAIN 计划数据应该存储在NIH 维护的中央服务器上。（4）把功劳分配给收集数据的人。（5）元数据必须系统地存储。（6）尽可能多地存储原始数据。（7）数据标准应包括人们通常道德意义上可接受的数据收集、使用、存储和访问的标准和指南。

2. 人力资本（1）为神经科学吸引一定数量的专家。（2）增强由创业基金资助的脑力劳动者的多样性。（3）NIH 创建并扩大支持机制。

3. 分享和使用BRAIN 计划技术（1）人类使用技术：成立技术转化委员会、创业学术科学家训练营；继续提高为生物医学研究服务提供资源的能力，重点减少技术部署中的矛盾；在技术转化中使用可预测和可持续的财务模式；解决神经技术发展和商业转化资源之间的不平衡；将投资扩大到侵入性设备之外；对开发人类使用的工具的团队进行更严格的评估；设立BRAIN 工具交流中心；增加与联邦机构之间工作的透明联系；宣传行业和学术界的成功故事；拓展神经伦理方面的讨论。
（2）实验室使用的技术：制定可行的技术传播路线图；分析最合适的传播模型；考虑为希望传播其技术的科学家建立专门的培训计划；考虑在最相关的市场环境中加强创新者和最终用户之间的密切协作；考虑对重要但在财政上没有吸引力的技术进行补贴，以建立使这种技术的传播成为可能的机制；开发替代方法，为研究人员快速采用新工具提供资金，特别是创新者和新的终端用户实验室之间的合作；基金培训课程；支持向研究人员传播NIH BRAIN 计划技术，以应对疾病威胁。

4. 公众参与（1）公民的建议能够指导NIH 的BRAIN 计划。（2）作为公共资助的生物医学研究机构，NIH 和BRAIN 计划有责任确保其投资公平惠及所有美国人。（3）NIH 的BRAIN 计划应该为支持公众参与提供资金。

5. 研究成果应惠及脑疾患者（1）NIH 脑项目应考虑在其网站上列出其投资的脑项目之外的新资助机会。（2）NIH 神经科学生态系统应考虑招募和激励来自不同学科的BRAIN 计划研究人员的新方法，以服务于BRAIN 计划之外的研究部分和特别强调小组，评估与新兴BRAIN 计划技术相关的提案。（3）NIH 应该考虑利用其“全美国研究计划”，招募由BRAIN 项目资助的人类神经科学研究的参与者。

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