世界睡眠日专题 | 追问研讨会：徘徊在睡眠和觉醒之间——如何一夜好眠？（下）

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3月21日是世界睡眠日，中国主题为：“良好睡眠 健康同行”。人一生中有1/3的时间在睡眠中度过，睡眠对人身心健康的重要意义不言而喻，优质健康的睡眠不仅能够让我们身心健康，还能够促进记忆、缓解焦虑情绪，真正做到“躺赢”。但人体是如何在睡眠和觉醒之间转换的，TCCI追问研讨会带您一探究竟。

Q

人类一生中1/3的时间都是用于睡眠。但是人一生中睡眠时长并非固定不变，比如说婴儿时期可能一天要睡十几个小时，成年人可能是七到九个小时，中老年人的睡眠时间则可能会更短一些。一生中睡眠时长的改变是由什么机制调控的呢？

黄志力：从婴儿到老人，随着年龄的增长，人类的睡眠时间在不断缩短，这里面涉及很多机制。

第一个机制可能是生长发育的需要。在生长发育过程中，细胞需要更多地处于睡眠状态以进行蛋白质的合成，在这个过程中肯定也有很多内源性的睡眠促进物质增加，导致睡眠量增多；另外在人类发育早期，也就是年轻的时候，人类觉醒系统的不完善也可能是睡眠较多的一个重要原因——人类需要充足的睡眠时间来进行内稳态的恢复；进入老年，人类的觉醒系统已经十分完善，通过睡眠调整的时间则更少，这可能是老年人睡眠减少的一种解释。

从神经生物学机制上来说，哈佛大学的研究人员在对睡眠较少的老年人的尸体进行解剖后发现，这些老年人的睡眠促进系统的神经元功能都已经被破坏；哈佛大学在1996年报告的腹外侧视前区就是一个睡眠促进系统的脑内区域，睡得较少的人这部分区域的神经元死亡较多，这表明，随着年龄的增加，睡眠促进系统也开始衰退。除此之外，人的觉醒系统的衰退也可能是其中的原因之一。不过总体来说，这方面的机制还有待我们更多地探索。

徐敏：睡眠机制的本质其实是维持代谢稳态的一个机制，当我们有更长的觉醒时间或者说我们有更强的代谢的时候，我们就需要更多的睡眠去抗衡这个过程，维持代谢的稳态，这可能导致了不同发育阶段我们对睡眠的需求不同，这是我个人从代谢方面提出的一个观点。

虞燕琴：关于徐老师的观点我再补充两个小点。一是随着年龄变化，人体内的激素也会发生变化，比如褪黑素、皮质醇等，这和老年人的睡眠变浅、变少有一定的关系。另外就是机体的内在的生物钟的作用，主要表现为视交叉上核对生物节律的控制，随着我们年岁渐长，视交叉上核的控制功能也会发生改变，对睡眠也产生了外部的影响。这也是随着年龄增加睡眠逐渐减少的原因。

Q

睡眠进化上是非常保守的。比如我们知道有一些始终保持警戒状态的动物，他们就拥有一种特殊的睡眠方式叫做单半球慢波睡眠，睡眠时一半大脑处于睡眠状态另外一半则保持清醒状态。我们对睡眠机制的了解有多少？不同物种的睡眠模式是否能看到睡眠进化的痕迹？

徐敏：大脑半球睡眠这个现象比较明确，海洋哺乳动物还有一些鸟类都有类似的现象，但是相应的机制研究比较少，主要是这个模式很难找到一个比较合适的动物模型进行实验。无论是海洋哺乳动物还是禽类，都不是一个很好的实验模型，所以这部分的机制很少去研究。不过从适应环境的角度来说，不论是小鼠还是海洋动物它们都很难处于一个比较舒适的睡眠环境，它们需要时刻保持觉醒状态以面对潜在的危机。

黄志力：单半球慢波睡眠这一现象在上世纪的海豚研究中得到了证实，海豚的两个大脑半球相对对立，一半睡眠一半觉醒，从而维持警醒状态以应对外界环境的变化。此前我在日本工作时候也尝试在3~5千克鱼类身上尝试类似的实验，但是无法获取比较好的脑电波信号。这些年来《Nature》《Science》等期刊上也陆续发表了多篇睡眠进化理论相关的重要文献，不过目前来看，关于睡眠进化理论暂时没有一个很清晰的结论，其中核心的问题在于很难找到一个标准的可以反映睡眠进化的科学指标。

虞燕琴：和其他动物相比，人脑已经进化到一定的高度，我们不像鸟类或者某些动物需要保持一半大脑的警醒状态以应对复杂的生活环境，所以人脑没有明显的单半球睡眠模式。不过也有报道认为“认床”效应可能和人类残余的单半球睡眠形式有关。

从进化的角度来说，高等动物不像低等动物（比如小鼠等），不需要进行频繁的睡眠及觉醒的切换以保持警醒状态，因此我们从睡眠到觉醒的转换时间往往较长。

还有一个和睡眠进化比较明显相关的数据就是快速眼动（rapid eye movement，REM）睡眠在睡眠时长中的占比。REM睡眠首先出现在鸟类，但是只占鸟类全部睡眠时长的1%左右，然而它在哺乳动物的睡眠时长中占比可以达到20%~30%，这也是进化在睡眠上一个比较明显的表现。

Q

在人的睡眠周期中，脑波的变化周期非常稳定。全脑细胞同步的脑波是睡眠的起因还是结果？还是说它是睡眠的表象？我们如何理解睡眠不同阶段脑波的变化？

黄志力：这个问题非常有意义。它是一个非常重要的表象，但这种表象跟我们大脑不同部位的活动程度有着非常密切的联系。目前来说，我们还没有找到一个明确的答案。不过也有很多研究在解释脑波现象。

有研究发现，打盹可以直接改善θ波。部分研究认为，清醒时，更多的θ波表明人们拥有更高的创造力。也有很多的报道揭示了某些神经核团以及神经元类型和脑波的出现有着密切的关系，比如海马区域活动多的话，脑波中θ波的占比更高。但是目前来说，关于睡眠和脑波之间的联系还需要进一步的研究。

徐敏：脑波反映了大脑不同的睡眠状态，并且它不是随机出现的，而是有规律地出现。不同的脑波对应不同的睡眠状态，比如慢波，它可能和皮层跟丘脑的很慢幅度的振荡有关；比如θ波可能跟海马的活动有关系。

现在主要认为脑波是睡眠不同阶段的一个表征，但是我认为它可能在一定程度上也会帮助维持睡眠状态。比如慢波，慢波阶段很多皮层和丘脑的同步可以在一定程度上阻碍外周感觉器官的感觉传入，这种阻断可以帮助你睡得更好。

Q

有的人认为睡眠能够清除一些无关的记忆，但有的人认为睡眠能够巩固记忆，这两种说法是否矛盾？我们如何理解睡眠和学习记忆的关系？

虞燕琴：现在主流观点认为睡眠对记忆有着非常关键的促进作用，很多报道也证实了这一点，比如说慢波睡眠被认为和促进陈述性记忆有关，REM睡眠可能主要作用于非陈述性记忆等。另一方面，大脑也会对记忆进行仔细挑选和整理。比如日本名古屋大学的Yamanaka研究团队就发现，小鼠的下丘脑中一群分泌黑色素浓缩激素（melanin concentrating hormone，MCH）的神经元被激活时会抑制海马的活动加速记忆的遗忘。所以尽管主流观点认为睡眠对记忆有关键的促进作用，但是也有比较重要的研究发现睡眠可以促进遗忘。

我的想法是，记忆的形成和固化可能包括了正反两方面。比如说在睡眠当中有一些重要信息的关联可能会被增强，无关信息的关联会被减弱，所以在睡眠中大脑会对记忆进行重新筛选。我们也可以利用这一点，在睡眠中重新再现这些记忆相关的条件线索，但是不关联这些非条件刺激，这样可以对一些疾病（比如创伤后应激综合征等）进行治疗，这是我对睡眠和记忆的一个主要看法。

黄志力：睡眠时长和我们的记忆也有着密切的联系。虽然适度的睡眠可以增加学习记忆，但是长时间的睡眠会降低我们的睡眠深度，影响我们的认知能力。一个合适的睡眠时长非常重要，推荐成人每天睡7个小时。如果每天睡9个小时以上，那么睡眠中，长时间的浅睡眠会导致认知损伤。因此适度睡眠对于记忆来说也很重要。

Q

在很多模式生物上，我们已经找到一些关于促进睡眠或者促进清醒的一些细胞以及神经环路，并且能够通过各种神经生物学的手段精准地调控睡眠和觉醒。这些学术成果在临床应用转化上有着怎样的应用前景？

虞燕琴：光遗传学方法帮助我们找到了很多核团靶点，因为它是遗传学操作，所以具有较好的细胞特异性。在人或者动物身上如果想要做无创调控的话，还有着一定的困难。要做临床转化，一是要做到无创，另一个则是解决细胞特异性的问题，除此之外，脑区的精确性定位问题以及伦理问题也需要我们进一步探讨。

目前的话，在临床上通过光刺激、声音刺激或者是震动刺激操控找到的这些核团，也可以发挥有效的干预作用。比如在国内或者国际上的研究中，就发现通过无创的方式（比如震动、频闪光等），可以在一定程度上促进小鼠的睡眠。我们期待有一天这些技术可以进入临床。

黄志力：目前发现的睡眠觉醒的核团对于我们理解睡眠和觉醒的调控机制有着非常重要的价值。我们已经找到了很多觉醒核团和睡眠核团，如果我们可以对其进行无创调控，比如通过抑制觉醒核团和兴奋睡眠核团促进睡眠等，这就相当于我们获得了一个调控睡眠的开关。我们想睡就睡，想醒就醒——这是一个目标，但是要实现这一目标目前来说还有很大的距离。

另外一方面，从药理学的角度上来说，如果我们能够找到这些睡眠和觉醒促进神经元上的特异性靶点（这些受体只在睡眠神经元或者觉醒核团上面分布），将来则一定可以对它进行开发，通过药理学、药效学和毒理学的研究制造出对应的治疗药物，进行药物调控。

将药物和非药物调控结合起来，也是将来我们对这些核团进行深度研究和转化的一个重要的临床应用方式。

Q

经常梦中惊醒是生理疾病引起的还是睡眠质量的问题？

黄志力：梦中惊醒肯定不能认为是生理的。如果是在青春发育期，或者神经核团还没有完全发育成熟的时候，这可能是经常出现的。但成人经常在梦中惊醒，还是建议到医院就诊，我们在这里也不能随便给大家看病。

Q

睡好子午觉是否有科学依据？

黄志力：从内稳态的恢复上来说，如果在过度疲劳以后，通过半个小时的修复达到恢复体力的一个重要目的，这对我们大脑的清醒是非常重要的。但如果子午觉超过了半小时，就开始从浅睡眠进到深度睡眠；从深度睡眠中醒来进入到正常工作状态，这个过渡过程一般需要两个小时才能实现。我个人觉得午睡一个半小时后醒来的两个小时里，大脑的状态跟轻度痴呆是差不多的。我们需要午睡，但午睡的时间限制在20分钟左右，对于我们恢复体力和保证下午4小时的良好工作状态都是非常重要的。在这方面，有很多在人和动物身上的研究数据。

Q

考虑到阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）病理改变与睡眠之间存在相互影响的关系，是否从睡眠方面有比较好的干预切入点来降低AD的风险？

徐敏：良好的睡眠肯定是会降低AD的患病概率的。

虞燕琴：AD的话，在睡眠方面主要表现为睡眠的片段化，REM睡眠的减少。深度的慢波睡眠可以增加胶质淋巴系统的清除功能，所以这样有利于一些脑内代谢产物以及β淀粉样蛋白（amyloid-β protein，Aβ）的清除。所以深度睡眠肯定是有好处的。

黄志力：在2013年，罗切斯特大学的一个实验室发现，睡眠时细胞的体积缩小，细胞间隙增大，有利于脑脊液的回流。当然这个细胞间液是基于淋巴系统的，也就是跟淋巴系统的关系是非常密切的。睡眠的时候或者麻醉的时候，细胞体积缩小，脑脊液回流加快，有利于代谢废物的清除。在这个理论的基础之上，后来有很多针对人的实验。例如韩国一个团队发现，睡眠剥夺以后，脑脊液中 Aβ的水平会显著增高。从睡眠的深度和睡眠的时长上来讲，时间减少的话问题不是很大，Aβ并没有显著的增高，但是睡眠的深度只要减低20%的话，Aβ会成倍增加。这是在人身上的一个观察。

2020年复旦大学华山医院的郁金泰医生做了一个工作，我认为是非常有意义的。通过大样本的临床资料，就认知障碍的风险和睡眠时间长度之间的关系，他发现睡4个小时以下或8个小时以上的人，痴呆的风险会显著增高，每天睡9个小时以上，基本上跟痴呆是差不多的水平。我们正常人应该在晚上什么时间睡？现在已经是晚上9:30了，一般在10:30左右睡是最佳的，你如果8点之前就开始睡，或12:30以后才开始睡，认知障碍的风险也是显著增加的。

睡眠能够通过增加脑脊液和组织间液的回流来清除代谢废物。在睡眠深度和睡眠长度之间，深度睡眠的意义很大。怎样来增加深度睡眠？

从药理学的角度上来讲，要进行胆碱系统的抑制（虞燕琴老师和徐敏老师都做过这方面的研究），因为胆碱能的兴奋可以增加一些觉醒。我们很多的脑力劳动者，花很多的时间去学习记忆，而在学习记忆的过程中，胆碱能发挥重要的作用，即使进入休息期，胆碱的兴奋性还没有完全调整，所以脑力劳动者往往容易浅睡，这样认知风险较高。胆碱受体的阻断可以增加睡眠的深度，胆碱兴奋可以降低睡眠的深度。另外，体力劳动可以显著地增加深度睡眠。体力劳动者，就像徐敏老师刚才讲的，是通过腺苷来抑制胆碱系统的功能，这也能增加睡眠的深度。

睡眠深度不够的人应该增加睡眠深度。但如果睡眠时间过长，睡眠的深度肯定是浅的，这样脑脊液中Aβ、tau蛋白就显著增多——跟痴呆相近。所以我们在睡眠很长、深度不够的时候，应该主动地缩短睡眠时间。

所以对于认知来说，可能短时间的深度睡眠还是非常重要的。这是一点粗浅的看法跟大家做一下分享。所以年轻的一些朋友们千万不能把美好的时光都花在睡觉上，成人限制在7个小时可能是最佳的。

Q

是否可以展望一下睡眠领域未来的研究方向？有哪些悬而未决但又很关键的问题亟待解答？

徐敏：粗浅谈一下我的认识。最基本的问题“我们为什么需要睡眠？”，这个其实不是特别清楚。虽然睡眠有各种各样的功能，但我们其实并不是彻底知道睡眠的主要工作是什么。首先，睡眠在进化中是一个保守的现象，即使是单细胞的生物也可能有类似睡眠现象的发生。这就决定了在进化过程中，睡眠的功能可能对各种各样的生物来讲都是保守的。我们现在并没有一个完整的理论来涵盖这一现象。比如学习记忆或者免疫等等，这些在相对低等动物上可能并不适用。所以说，睡眠领域最核心的一个问题就是我为什么需要睡眠。

另外就是关于睡眠调控的一个基本问题，即睡眠稳态的生物学基础。我们现在知道，睡眠稳态是由大脑里产生的某些促睡眠物质导致的。这些促睡眠物质到底是什么？它是某些小分子，还是哪些生化过程？如果搞清楚了促睡眠物质的生物学本质，以及它的作用机制，我觉得睡眠调控就能得到理解了。

另外，刚才我们也提到失眠患者很多，但是我们现在并没有一个很好的办法对睡眠做调控。虽然有安眠药，不吃药的人以为睡不着吃药就可以了，吃药的人知道可能最后吃药也不管用了，而且还有很多副作用。从临床的角度来讲，我们还是需要开发无创和药物的方法，对失眠进行有效干预。

Q

为什么要做梦？为什么梦有时候非常奇怪、各种拼接在一起，而且完全不符合逻辑，但大脑在做梦的时候却觉得是非常合理的？

徐敏：从科学研究角度来讲，主要有两个问题，一是为什么会有做梦这样一个现象，二是做梦到底是主动的过程，还是说它只是大脑活动的附产物。总体上来讲，这两个问题——梦为什么产生或者做梦的生物学功能——在一定程度上也是统一的。

我们知道在睡觉的过程中，大脑其实是非常活跃的，尤其是在快速眼动睡眠阶段。有人认为，睡眠时期的大脑其实比很多觉醒的时候更加活跃，我们的大脑尤其是前脑（可能是负责意识产生这样一些脑区），会试图对这些脑活动做一个理解；但另外一方面，这些脑活动不是受外界的感官刺激介导的，而是由内部产生的，由此就决定了它们的混乱性。但是当前脑试图理解这些很混乱的活动时，就会造成一些荒诞的解释，这也是为什么梦里很多过程不合常理。

刚才说的是Hobson和McCarley的理论。另外一方面，既然说梦的产生是由于前脑对这些混乱活动的一个解释，是不是就说明梦是无用的，是大脑活动的一个副产物？Hobson和McCarley说可能也不是。他们认为整个做梦的过程，混乱性可能决定了它的创造性。因为在觉醒期间，我们都是遵循一个特别的固定规律，不会做出很多出格的事情，因为我们大脑有特定的工作方式。但是在做梦期间，由于这些活动的混乱性，可能出现一些意想不到的组合，让梦里的活动有各种各样的创造性。在历史上确实有通过做梦得到无法解释的问题的答案的案例，比如最著名的苯环的发现过程。

还有人认为做梦是与学习记忆相关的。我们白天学到的一些知识，晚上睡觉的时候大脑可能就像电影一样，把这些知识过一遍：把有用的留下，没用的扔掉。对记忆梳理的过程，造成了做梦的现象。

还有一些很有意思的理论，例如Crick和Mitchison提出的“反向学习”理论。他们认为做梦的一个主要作用是让我们大脑不至于变得过大。因为学习过程涉及突触可塑性，当我们接触的知识越来越多的时候，大脑就需要更多的能量，更多的存储空间，更多的突触。这就使得随着接触的东西越来越多，在漫长进化过程中，我们的脑袋应该会越来越大。但是我们脑袋为什么没有越来越大？因为大脑发展出一种反向学习机制，去清除那些没有用的东西。清除没有用的东西的过程就是做梦的过程。

这是我对现有知识的一些梳理。当然我刚才说的这些，很大程度上都是处于理论阶段。虽然它们有一些实验证据的支持，但并没有完整证据链来支撑。但这也是非常有意思的一些方向。

苏怡汀

由于时间关系，我们这次的“追问”也接近尾声。最后我想用睡眠领域的先驱人物Alan Richard的一句话结尾，他说如果睡眠没有绝对重要的功能的话，这将是生命演化史上最大的错误。我相信随着科学家对于睡眠研究的不断深入，我们终将会理解睡眠，成为睡眠的朋友，而不再让它是我们黑夜最熟悉的陌生人。

整理：EY，Aaron，Lixia，Jiahui

编辑：Lixia

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