追问专访·李岩研究员 | 大脑如何决定记忆的去留？
# 追问按
记忆作为一种高级脑功能，一直是脑与认知科学的重要研究范畴，为了带大家深入了解记忆及其背后的机制，我们将以记忆研究领域的问题进行追问，以多人联动的方式，带领大家了解记忆背后的原理以及目前的最新进展。
本次我们采访了中科院生物物理所研究员李岩，李岩研究员将带领我们了解学习记忆以及尼古成瘾的细胞分子机制。按照惯例，李岩研究员也提出了自己最想知道答案的一个问题，我们将在文末公布该问题。
以下为具体内容，欢迎阅读转发。
李岩
中科院生物物理所研究员，博士生导师，脑与认知科学国家重点实验室研究组长
本研究组以果蝇为动物模型，探索高级脑功能的细胞分子机制，涉及的研究领域和方法包括神经发育生物学、分子遗传学、学习认知行为的神经环路等方面。我们将以已有的行为范式（进食，睡眠和学习记忆）为基础，深入研究单基因对细胞形态、神经网络发育、及高级脑功能的作用，并探讨环境因素，如地磁场等对生物高级脑功能的影响及其机制。
Q
您的主要研究方向是什么？
李岩：我们研究大脑的功能，先期做经典的学习记忆研究，联想式学习记忆。近些年开始从营养感知与本能行为调控的角度开展研究，它们以何种神经信息传入大脑、如何与其它感知觉信息整合，又如何在大脑中形成记忆。我们可以把它们看作一种本能记忆，那么本能记忆有没有独立于经典记忆的产生特点和储存形式呢。所以综合起来，我们的研究既有本能行为的调控，也探索新型的学习记忆的加工、存储方式。
Q
您实验室在研究记忆的时候以果蝇为研究对象，为什么会选择果蝇？它与其他模式生物相比，有何优缺点？
李岩：果蝇是大家非常熟悉的一种模式生物，它有一个特别重要的特点，就是可以利用它对完全未知的科学问题进行探索。在没有任何前提假设的情况下，我们可以利用果蝇开展系统性的、从头发现的探索性工作。之所以能做到这点，是得益于果蝇自身强大的繁殖能力和百年来积累的便利的遗传操作工具。对于神经科学研究者来说，已经建立起了大量的工具果蝇库，可以对未知问题进行系统性发掘。在全无头绪的最初研究阶段，用果蝇来探索是最好的选择。
如果具体到学习记忆这个方向上，可以看到最早的相关研究是从人自身的行为学观察开始，大多是现象描述，比如说学习之后随着时间延长记忆会逐步衰减，也就是所谓的记忆曲线。那么，如何解开这些现象背后神经层面的原理呢，在神经分子层面上，在神经环路层面上，在神经网络层面上，每一步果蝇都贡献了很大的力量。
首先，利用果蝇突变体筛选到学习记忆最核心的分子机制，后来发现这些分子机制在高等动物中都是保留的。可以说自然选择了这样的分子机制来形成记忆，在进化上被保留下来了。历史证明，果蝇是帮助我们抓住这些核心分子的最佳搭档。其次，经典联想式学习、操作式条件化学习，这些基本学习记忆的神经环路有怎样的神经构成，奖赏、惩罚性信号的神经编码特征，这些都在果蝇的大脑中得到完美的展现。最后说到神经网络，我刚才谈到果蝇有很多的库，包括工具品系库、基因组数据库、全脑的电镜连接图库等等。当你找到学习记忆中一个信息节点时，你可以凭借各种库追踪这个信息的上游来源和可能的下游流向，在不同的脑结构中考查它的编码方式，然后通过实验进一步来研究它怎样进行功能性整合。脑的学习记忆功能非常复杂，还有大量的未解谜题有待深入挖掘。当人们觉得记忆还是很神秘吃不透的时候，果蝇独特的探索未知之谜的优势就可以发挥作用。
说到果蝇的缺点，我们做果蝇研究的人并不觉得它有什么缺点。有可能的情形是，我们在果蝇中找到一个新的神经环路功能，它所依赖的具体哪一处神经元，在高等动物和人的大脑中可能无法直接对应；但不要紧，我们搞清楚它发挥功能的特质，它走的是哪类神经通路、具有什么样的连接模式，就可以在高等动物里循着线索去找。如果说果蝇中的研究是探路者、是试金石的话，那么要最终真正应用到我们人身上，比如说要看大脑更高级的功能或者说更精细复杂的信息处理过程，就需要把果蝇中基础模块进行验证与扩展，不能只停留在果蝇的研究，这可能算是它的不足或欠缺的地方。
Q
像您刚刚提到的果蝇研究具有巨大的遗传优势，但果蝇的大脑比米粒还小，在对其进行记忆相关研究时，您实验室采用的手段方法和行为范式有哪些呢？
李岩：果蝇的小使我们可以得到遗传背景比较一致的大量的实验样本，进行行为学、神经生理学、分子生物学等层面的研究，避免个体差异的影响。
说到行为学，目前在果蝇中已经发展出丰富多彩的行为学范式。果蝇的大脑虽然体积不大，但是功能齐全，就像俗语说的“麻雀虽小，五脏俱全”。在上个世纪六七十年代，已经大规模利用果蝇进行学习记忆的研究。除此之外，果蝇研究还包括睡眠、进食、求偶、打斗等各种各样的行为。多种多样的行为学范式也是果蝇研究的一个巨大宝库，我们不仅建立了稳定成熟的研究方法，而且积累了丰富的对各类行为的描绘和神经机制基础。在研究过程中，一旦提出一个科学问题，涉及的范式都有据可循，可以直奔主题进行研究。
第二个方面，我们要想看一个特定脑功能中，神经元怎么响应、神经投射把信息带向何处、又怎样进行信息整合，就需要进行脑功能成像。可以在果蝇头上开一个小小的窗口，让果蝇一边完成学习记忆这样的行为学任务，同时对大脑中的神经元进行成像，通过这个方法可以精确地看到在学习过程中大脑在想什么。另一方面，我们还可以对特定的单个神经元进行神经操控，让它在学习记忆的某个时间段兴奋起来或被抑制。通过神经操控和行为学及功能成像相结合，我们就可以理解每个神经元是做什么的、大脑是怎么工作的。
这些是我们主要的研究方法，当然神经调控还发生在分子层面、生理代谢层面，我们也会对它们进行检测。
Q
记忆是自我认定的重要依据，关系到“我是谁，我为什么是我”这样的自我认知与判断，科幻电影中常有对记忆进行修饰或删除的桥段，在科学上来说，这是天方夜谭还是确有其事？
李岩：“我是谁，我为什么是我”，这是一个富有哲学性的问题。我们从小到大学到了很多知识，认识了外部世界，知道哪些是有价值的、哪些是有害的，这些是外界空间在我们大脑里的认知映射，是靠记忆来完成的。但这些事情决定了我为什么是我吗？我觉得并不尽然，不同的人可以学习同样的知识，我们甚至可以在答卷上答得一模一样，但你还是你而不是我。是什么决定在面临一个选择时何去何从，什么代表了人的个性，我觉得可以从本能记忆的角度来窥视一下。
从本质上讲，我们的基因携带着进化的记忆，并通过指导神经网络的搭建来实现这些记忆的输出。比如说，我们吃到糖或甜食会很满足，我们看到其他人受伤会同情并伸出援手，这些都是对个体生存和群体繁衍有利的感受并引发相应的行为，越和本能有关的记忆越深刻在基因组里。本能也不仅仅是吃饭睡觉，人之初，性本善还是性本恶，是在不同条件下基于不同本能记忆的选择。当然在成长的过程中，我们的经历会不断的形成新的记忆，也会对本能记忆的部分进行修饰，最终我们所有的偏好、所有的决定是基于进化历程和个体经验共同决定的。
电影桥段里的记忆修饰或删除是否能实现，我认为是可以的，理论上只要把相应的视觉、听觉、感受信息匹配齐全，找到脑中记忆的路径，是可以进行修饰的。但是实际上能在多大程度上、以多大精确度来修饰，我认为离实现电影里描述的还差得比较远，至少现在还没法准确的删除或录入一段记忆。但是必须得说，不论对于人类个体还是人类整体来说，依靠外力修改记忆这种尝试是非常危险的，这种科技一旦实现，将威胁到人类社会构成的基础，要慎之又慎。
Q
记忆擦除是对记忆的抑制性修饰，有没有手段可以模拟大脑的这种操作？人的记忆可以被擦除吗？如果记忆被擦除，会留下痕迹吗？
李岩：对于美好的记忆，我们希望能够永远保留，对于创伤后的一些感受，则希望可以彻底忘掉，但记忆有时候偏偏和我们作对。什么样的记忆会在大脑里留存更长时间呢？很多线索显示是和情感有关的记忆更稳固，当有巨大的情感波动时，记忆会留存得更长，我猜测这可能是因为与本能记忆发生了联系，不会被轻易修改，这恐怕是创伤后应激障碍很难自行缓解的原因。
那么不好的记忆能否擦除？首先我们知道记忆的加工是一个动态过程，不是静态存放的，而是在大脑里不断地循环更迭。大脑要保持一个稳定的功能状态，需要把一些嘈杂的信息尽快去除掉。在这个过程中，会有不同阶段性的门控作用，把一些不重要的信息屏蔽在进一步巩固的门槛之外。比如路边有一排树，如果你看见了但没有关注它们，可能走过之后完全想不起来有几棵，这就是瞬时记忆没有巩固下来。有的信息可能当时很重要记下来了，但是过一段时间这事情不重要了，也没有反复出现，它就又被另一道门卡了下来，没有形成长时程记忆。形成长时程记忆之后，记忆也不是一成不变的，还是经常提取出来，随后再巩固，这个时候，记忆就有可能被修饰了。所以，要对一段伤痛记忆进行擦除，最好的办法是遵循大脑自然的加工过程，先把它提取出来，比如利用相关的照片、实物或者情景重现，再辅以新的正向的偶联信息，比如安全、放松、满足等，逐步擦除原有记忆，减缓其伤害性。
关于记忆擦除后是否会留下痕迹，大家是有争论的，有的人认为记忆擦除后，就像硬盘格式化了一样，完全不存在了；但也有人认为它可能只是被另一段记忆掩盖了，并没有完全失去，只是在行为表现上会依照新记忆来做出反应，而实际上，最初的记忆依然存在，还会在特定条件下冒出来。我倾向于认为，记忆不是被掩盖而是真正擦除了，但擦除到完全没有痕迹是不可能的，有程度大小的区别，擦除程度很大的时候可能再也不能提取出这段记忆了。
Q
说到痕迹，记忆的痕迹十分松散，分布在不同的脑区，本能、学习、认知、成瘾等是不同类型的记忆，它们的编码和检索是否有共同的机制？
李岩：全脑性的记忆编码是个神奇的问题，某一个区域的大脑功能阻断后记忆并不会完全丢失，似乎到处都有记忆的痕迹。我的理解是，嗅觉、视觉等各种信息有各自集中加工的脑区，信息识别后会向其他脑区进行全方位地报备，互相完善信息。一些特定种类的记忆会在一定区域形成，像果蝇的蘑菇体是嗅觉学习记忆的主要中枢，视觉学习记忆则在中央复合体。这些中枢是记忆形成的主要场所，但并不是说记忆形成后只在有这些区域的神经元上留下了痕迹，它们在向其它脑区输出的过程中都产生了记忆痕迹和相关的提取线索。
比如说我们新认识了一种水果，各种感知信息，包括视觉、触觉、味觉、口感、营养，还有一些抽象信息，如它的名字、产地、价格等，这些信息由不同渠道输入大脑，整合在一起形成对它的认知，随后在上述各个脑区中都留下了痕迹。之后，这种水果的一个或几个信号就能在对应的脑区唤起对它整体特性的记忆。
那么是不是所有的记忆都一样，都储存在全部脑回路中，一样的方式提取呢？由上面的例子可以看出，一个记忆会在哪些脑区留下痕迹，哪些线索能提取出来，和它产生及巩固的时候激活了哪些脑区有关。不同类型的认知，有具象的人与物，也有抽象的概念与规则，它们涵盖的信息类型不同，涉及的脑区不同，因此也会有不同的编码和检索机制。
成瘾是一种特殊形式的记忆，是奖赏系统的过度激活。不论是毒品成瘾、网络成瘾，还是对其它事物的成瘾和癖好，都是它们与脑内奖赏系统的错误激活所导致的。成瘾后的记忆在大脑中的编码机制与普通的记忆相同吗？我想感知、认知的部分是相同的，而对奖赏系统的激活程度是大大不同的。不论哪种成瘾，对个体和社会都具有很大的伤害性，如何防范和治疗，还需要大量研究。
Q
您实验室发表在PNAS上的一篇文章发现了果蝇学习记忆中去抑制神经环路机制，可以跟我们分享一下该研究及其意义吗？
李岩：大家可能会觉得学习记忆力越高越好、什么都过目不忘才好，其实不然，太多的信息是有害的，只有特异性的真正有价值的才需要被记下来。大脑要实现稳定正常的功能，要保证记忆的准确性，也要对记忆“挑挑拣拣”进行严格筛选，就是前面提到的门控。
我们研究的一个抑制性神经元，已有报道表明它的抑制性可以帮助区分非常相似的气味，来保证嗅觉学习的准确性，我们的研究也显示其在学习后起到筛选、门控的作用。但在学习的时候，如果这个神经元的抑制性很强，就无法有效地形成记忆。究竟要不要保留这个抑制作用，就成了一个两难的问题。我们想是不是能够在恰当的时刻把抑制性神经元撤下来一会儿，让它不要发生抑制功能呢。后来找到了这个重要的时刻，就是电击发生的那一刻，而发挥这个功能的正是介导电击信号的多巴胺神经元，通过抑制这个抑制性神经元将抑制作用暂时撤下来，这就是去抑制。这样，不仅可以产生有效的学习记忆，而且还保证了识别气味的准确性。你看，果蝇带给我们很多的惊喜，它用很少的神经元构成的神经网络就能完成这种精妙的学习记忆功能。
Q
成瘾是一种顽固的环境关联性强的记忆类型，您实验室在尼古丁成瘾方面的进展可否跟我们分享一下？
李岩：我们在尼古丁成瘾方面有一些有趣的发现，一是找到了尼古丁成瘾必需的一个分子Dcp2，让我们从分子的角度思考成瘾不仅是神经环路上的改变，更基底的改变发生在分子层面。经典学习记忆依赖于cAMP分子通路，而成瘾可能有其独特的分子修饰过程。
另一个有趣的发现，是果蝇的尼古丁成瘾也有性别二态性。这个差异体现在雌雄果蝇脑内多巴胺神经元对尼古丁反应时会有差异。虽然两个性别的大脑表面上看起来没什么不同，但有些神经元里特定基因的表达有性别属性，相应神经元的反应就会不同。我们发现雌雄果蝇的多巴胺神经元对尼古丁反应不同，对应着它们尼古丁成瘾的效应强度也不同。
这方面的研究还是很初步的，尼古丁成瘾过程中，分子层面到底发生了哪些改变，又是主要发生在哪些神经元中，还需要长期的研究。
Q
一直以来，大家都在争议简单动物的研究所揭示的记忆机制是否能适用于更复杂的动物，对此您怎么看？
李岩：我们辨证地来看，果蝇里发现的记忆机制肯定适用于高等动物，但不是所有高等动物里的规则都能在果蝇中找到。
在进化的历程中，可能会出现神经元数量、脑区构造改变的情况，但是底层的工作机制原则是不会变的。要进化出一个分子、尤其是进化出一整套信号通路是非常困难的，一旦形成后基本上会全部保留下来。比如说，神经元发放动作电位所利用的离子通道，囊泡释放和突触修饰所依赖的分子机器，还有形成学习记忆的关键信号通路分子，果蝇与哺乳动物没有什么不同。神经环路机制也是如此。像刚才谈到的去抑制机制，低等动物的神经系统找到了这个巧妙的方法，高等动物要实现这样的效应也是用同样的方法。
当然，要研究一些复杂图形或抽象认知的问题，比如语言学习，是不可能在果蝇中研究的，应该在人类被试中开展。模式动物有很多，没有孰优孰劣，不应该只做这种而不做那种，而是要看你所关心的科学问题最合适在哪种动物中做，就在哪种动物中开展。
是不是果蝇中可以做的所有神经科学问题都已经解决了呢？其实还远没有。大脑太复杂了，我们对学习记忆、对大脑的工作机理还远没有理清楚，像前面谈到的本能行为的调控和本能相关的记忆，研究还处于初步状态。即使是果蝇小小的脑，也还有超过七成的脑区功能没有解析出来。果蝇的脑简约而不简单，可以帮助我们揭开更多的大脑之谜。
嘉宾：李岩
采访&编辑：Lixia
排版：Jingtong
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来自@李岩的问题：
我们讲了不同类型的记忆可能有不同的存储和提取方式，还探讨了本能记忆与成瘾。值得注意的是，大脑无时无刻不在接收着海量的信号，记忆也不断的发生着动态变化。那么大脑是如何完成动态可塑又保证一定的稳定性？如何基于纷繁复杂的脑活动选择行为输出？那些本能相关的信息如何在意识下影响行为，又如何在特定时刻浮出水面到意识上？归其根本，我们要问：
脑功能的底层构架策略是什么？
针对李岩研究员的问题，我们将邀请更多嘉宾探索答案，敬请关注。
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