追问顶刊 | 让大鼠长出“人脑”，大鼠可以像人一样思考吗？

# 追问按

通过人类干细胞分化衍生而来的类器官是人类研究各种疾病的重要途径之一。近期发表在Nature杂志上的研究再次带来了类器官研究的新突破：

来自美国斯坦福大学的Sergiu P. Pașca研究团队将人类干细胞衍生的大脑类器官移植到新生大鼠的体感皮层，在移植12个月后，接受类器官移植的大鼠存活率达到了74%，并且大鼠大脑未检测到可以识别的运动、记忆或者脑电图异常情况。

▷该文章报道封面.图片来源：Nature杂志官网

不仅如此，移植到大鼠体内的“人类类脑”不仅可以有效地整合到大鼠大脑中，还可以被大鼠本身的组织激活，研究显示：这些人类干细胞衍生的类脑器官可以控制大鼠的行为，激活大鼠的神经元从而驱动其表现出寻找奖励结果的行为。

尽管目前来说大鼠体内成长的“人脑”无法完全复刻正常人类大脑的全部结构和功能，但是类脑移植物却可以和大鼠自身的神经网络相结合驱动其行为，解决了此前类脑模型没有血管无法获取营养以及缺乏相关刺激调控的局限，为人类的神经科学研究提供了一个崭新的类脑研究模型。

在迎接神经科学新突破的同时，我们又会面临的新的研究困境和伦理问题，为此，针对这一新的研究突破，我们邀请到了从事脑科学研究的3位专家进行追问。

本文由TCCI追问团队呈现

问题筹备：Aaron

采访：Lixia、Aaron

整理&审校：Aaron，Lixia

编辑&排版：Aaron

Q

对于这项生物工程领域的创举，您怎么看？可否简介您从事的相关研究进展？

刘妍：帕斯卡课题组的这一工作利用多种前沿技术直观且有力地证明了人脑类器官经移植可以整合到宿主神经环路中并发挥功能。这项工作并非横空出世，在干细胞及人脑类器官的研究领域，国际以及国内的科学家早已不约而同地对人-鼠嵌合脑的相关技术做出探索，以期在探索人类发育以及疾病机制方面做出更进一步的突破。

比如早在2018年11月，《科学》杂志就报道了英国科学家Vincenzo等人成功将人多能干细胞定向分化的神经元移植到小鼠的感觉皮层，并且在单细胞层面解析了人类神经元嵌合入鼠脑后的功能及状态。同样在2018年3月，我们课题组也发表了利用人多能干细胞分化神经干细胞移植技术探索唐氏患者神经元缺陷的研究；前年，也就是2020年，我们课题组发表的另一篇工作也在功能学、组织学以及动物行为学方面证实了人脑类器官可以与鼠脑整合并影响小鼠的行为。

袁逖飞：斯坦福大学的这一成果无疑是令人兴奋的。嵌合脑技术可行性的确证，势必会给神经科学领域的研究带来新的研究方法、探索视角以及科研思路。

上世纪末到本世纪初的这段时间是神经科学发展无比迅速的时期，但在这几十年间，人源化的研究模型以及生物活体的研究模型在绝大多数情况下是割裂的，这使得研究者很多时候难以将研究成果向临床等现实场景去应用和转化，例如人类大脑对酒精、成瘾药物、精神疾病药物的反应与鼠类有很大的差别，而体外的人类细胞又无法模拟活体中整个神经系统的反应以及产生的行为，所以其实我们现在很多已经取得的成果都存在“转化难”的困境。

人源化嵌合脑技术的出现乃至兴起，可以在一定程度上结合人源化模型与活体以及在体模型的优势，强强联合，既可以指导对新的、未知的科学问题进行探索，也有利于前期很多科研成果的确证以及转化。

向阳飞： 类脑器官是近年来大家比较关注的一种体外三维模型，该模型对于探索人类特异的脑功能、脑疾病问题尤其重要。

目前从技术层面，在体外维持类脑器官的长期健康发育、整合复杂神经环路功能仍非常困难。这项工作提出的解决方案，是将类脑器官移植入处于大脑发育可塑期的大鼠初级躯体感觉皮层，从而建立类器官组织的血管化、长期发育与功能成熟，并展示了体外培养中未能显现的疾病表型、以及类脑器官组织整合进宿主脑环路发育的潜力。

将人神经细胞、组织植入大脑的研究已历经约二十余年的发展，这些探索推动了针对脑疾病如帕金森症等的细胞治疗的临床实践。基于类脑器官移植的研究于近几年起始，相关工作的关注点，包括对类脑器官模型的优化以及移植体与宿主脑功能的交互。关于神经细胞或类脑器官的移植，目前仍存在许多未知问题需要研究，包括植入样本发育的完善、其参与脑环路整合的机制与调控、以及相应的伦理问题等。这些工作有助于建立更复杂的脑模型，促进神经或精神类疾病的研究。

Q

给啮齿类动物移植人类干细胞并发育出类脑，是否会让啮齿类动物产生人的意识？如果有，我们能否用某种手段侦测判断这个意识是人的还是老鼠的？

刘妍：其实早在脑类器官技术兴起之初，这一领域的诸多专家学者以及伦理学家就展开了科学的评估与激烈的讨论。目前主流观点认为：体外培养的人脑类器官因缺少复杂可变的发育环境及相应的感官刺激，目前没有观察和证明到产生类似人一样的主观意识。而这篇文章发表以后同样也备受相关研究者和伦理学家在伦理学方面的关注。但从已有的实验结果来看，人脑类器官在移植后仍然难以形成足以处理信息和产生意识的高度复杂的神经网络。目前这方面的研究仍处于起始阶段，非常有必要从现阶段开始相关的伦理讨论和相关法则的制定。

袁逖飞：从目前实验结果看来，人脑类器官移植还难以实现具备产生高等意识的物质基础。一方面，鼠等动物虽然可以提供一个活体的生长环境，但是我们的人脑类器官其实还是在体外培养、分化后再进行移植的。体外的分化体系其实远远难以模拟真实人脑的发育环境，使得类器官在培养之初就与发育中的真实大脑有很大的差距，这使得即使有在体环境的加持，人脑类器官内部也缺乏相应的复杂度与成熟度来产生意识。另一方面，动物与人的基因表达等多种方面还是有很多区别的，这使得人脑类器官在鼠脑内的生长微环境与人脑中还是有差别的，这也限制了类器官的进一步生长成熟。至于对人类意识的检测，我们可以用相关的脑科学技术去区分，因为人与鼠的神经活动还是存在很大差别的。同时现在的技术也允许我们做更细化的检测，比如当鼠做出一个行为后，神经冲动是从类器官中传导出来的还是从鼠脑其他皮层传导的。

向阳飞：根据目前的数据，并无证据表明移植后动物产生了人的意识。实际上，基于目前的技术能力，出现这种情况的可能性极低。类脑器官与早期的二维细胞培养、分化相比，具备了更接近人脑的特征，但与真正的人脑相比依然有很大差异，并不能简单地理解为大脑的缩小版，更不能等同于“缸中之脑”。比如，现有的类脑器官中并不具备形成意识的完整结构基础，尤其是缺乏与外界信息交互的能力。当然，伦理问题不可忽略，伴随技术的更迭，在开展移植工作的过程中，需要关注人源组织引入对动物的影响。

上面已经提到，至少现阶段并不需要担忧大鼠形成人类意识。同时，我们的确需要关注这种情况是否可能发生。目前并没有相关标准去评估人类特异的意识的存在，但从动物行为的角度可做预判评估。比如，人源样本的引入是否改变了动物的行为范式，尤其是否引入了新的行为、或者是否增强了动物已有的行为能力。现有的工作并未发现这些情况。当然，即便产生了行为差异，是否就代表大鼠拥有了人的意识？这或许是接下来大家需要进一步探讨的问题。

关于本次研究，三位行业内专家也对研究进行了追问：

刘妍：因为鼠脑存在血脑屏障，人脑类器官在移植到鼠脑后有没有可能成为针对神经系统的药物筛选的新平台？

袁逖飞：伦理上，人脑类器官移植到鼠脑的比例和成熟度是否存在规范化限制，换句话说，“人脑比例”占多少的老鼠可以被允许？反过来，我们允许猪的心脏移植到人体，但我们是否允许猪的大脑移植到人体以产生神经修复？最后，他人类脑器官的移植，是否在哲学、伦理学、生物学层面改变了被移植者的身份与定义？

向阳飞：人源组织、细胞在大鼠体内的发育，与其在人体内的发育存在哪些差异？其发育进程是否被鼠脑发育调控机制所挟持/影响？

针对三位专家的问题，我们将邀请更多嘉宾探索答案，敬请关注。

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