会议报道｜生理或疾病相关的突触信号都是怎么传导的？

2022年10月13日，由中国神经科学学会、上海市神经科学学会主办的线上学术专题研讨会第五期成功召开，会议主题为“生理或疾病相关的突触信号传导机制”，本次会议得到天桥脑科学研究院（TCCI），及其旗下全球在线脑科学家社区苏格拉底实验室（Socratic Lab）和追问媒体（Nextquestion）的大力支持。

本次会议由广东省智能科学与技术研究院石云教授和美国国立卫生研究院陆伟教授共同主持。会议邀请到了广东省智能科学与技术研究院石云教授、美国国立卫生研究院-陆伟教授，中国科学院生物与化学交叉研究中心-陈椰林教授，中国科学院遗传发育所-刘佳佳教授，福建医科大学基础医学院-陶武成教授，从生理或者疾病相关的突触信号传导机制出发，分享了最新的研究动态。

陆伟：入睡-觉醒循环动态能否调控海马抑制性突触的可塑性？

γ-氨基丁酸（GABA）是中枢神经系统的主要抑制性神经递质。目前已经发现多种GABA受体亚型，其中GABAA受体与镇静、睡眠、麻醉、抗惊厥以及抗癫痫药物有关。但GABAA受体和GABA能突触是如何参与睡眠的突触调控的？目前，人们的理解尚不够深入。

以前研究发现抑制性突触传递强度会随着睡眠-觉醒变化而变化。一个短暂的（15～20分钟）从睡眠到觉醒的改变，就能使大鼠皮层神经元的基础抑制性突触传递由增加变为降低。但是，睡眠-觉醒是否会影响GABA能突触传递的可塑性调控？如果是，是如何影响的？至今还没有相关报道。陆教授团队研究发现，在日常的睡眠-觉醒循环中，抑制性突触传递有很大的不同。睡眠阶段与觉醒状态相比，节律性抑制更高，持续性抑制会更低。NMDA介导的长时程增强（iLTP）在觉醒状态比睡眠状态更高，因此睡眠和清醒不仅调控基础抑制性突触传递，而且调控不同的活动依赖性的初始突触抑制。觉醒特异性增强的iLTP需要突触后膜钙离子浓度上升，也需要PV-突触特异性α5-GABAA受体的转运。

由此陆教授还引申出一系列亟待解决的问题，有待我们持续追问。例如，睡眠-觉醒循环中的节律性和持续性抑制的不同在学习和记忆中扮演的功能是什么？在觉醒状态中，激活NMDAR受体导致PV-突触特异性的α5-GABAA受体转运的分子通路是什么？

石云：谷氨酸受体在突触可塑性和认知疾病中有什么作用？

谷氨酸是脑内重要的兴奋性氨基酸类神经递质，集中分布在大脑皮层、丘脑、海马和小脑，与人的觉醒、学习、记忆、感觉和运动密切相关。谷氨酸受体突变会导致许多认知疾病，例如智力障碍、反社会人格障碍、精神分裂等。

AMPA受体是谷氨酸受体的一个亚群，会在长时程增强（LTP）形成过程聚集到突触膜上，即介导了LTP的表达，是学习和记忆的重要分子。AMPA受体是由四种亚基（GluA1、GluA2、GluA3、GluA4）以及多种辅助亚基组成的蛋白复合物。AMPA受体的不同亚基在LTP中的功能有差别。石云教授利用多种手段发现并验证了，GluA1以及与GluA1相互结合的分子Neuroplastin-65是维持LTP所必需的。这说明LTP诱导后，AMPA受体进入突触，Neuroplastin-65将新加入的AMPA受体锚定在突触后膜上，从而维持LTP。

他们还通过SNP分析发现两种与AMPA受体复合物有关的突变：rs3216834和rs10420324。他们发现rs3216834会下调GluA3的表达，与攻击行为相关。rs10420324下调AMPA受体辅助亚基TARP γ-8的表达，与反社会人格障碍有关。这些位点在部分因暴力而入狱的男犯人上有较高的表达，今后大规模的统计分析将检验这些发现。

陈椰林：TDP-43和神经退行性疾病有何关联？

神经退行性疾病是由神经元结构和功能损失导致的一大类疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病以及渐冻症等。TDP-43蛋白的异常聚集存在于很多种常见神经退行性疾病中。但目前尚不清楚TDP-43异常聚集与神经退行性疾病之间的因果关系，尤其是不清楚相关神经元的退行性病变是源于异常聚集TDP-43的毒性，还是源于正常TDP-43缺失而导致的功能紊乱。陈椰林课题组通过海马切片培养，基因枪转入质粒，电生理记录，利用shRNA敲除等手段，研究TDP-43对突触功能影响。他们发现TDP-43的GRD结构域和RRM结构域是维持海马兴奋性突触所必需的，而与疾病相关的TDP-43突变均失去了维持海马兴奋性神经元突触的这一活性，说明TDP-43正常功能的丧失是致病的一个重要原因。因此治疗此类疾病不能只关注异常聚集蛋白的清除，还要想办法恢复TDP-43的正常生理功能。进一步研究发现，TDP-43是在蛋白水平上调控突触功能。

刘佳佳：PI4KIIIα在PI4P参与突触可塑性中的作用是什么？

神经元是高度极性化的细胞，其各个部分存在很大差别，细胞骨架分布组织、膜运输的动态变化截然不同。树突是接受突触信号的部位，并且拥有特殊的结构-树突棘。树突棘的结构可塑性和功能可塑性提供为学习和记忆等生理功能提供了细胞基础。近20年来的可塑性研究主要集中在各种蛋白分子对突触可塑性的调控。突触前后膜对突触可塑性的贡献是什么呢？

刘佳佳教授团队关注活性依赖的囊泡运输、膜的动态变化以及树突中微丝的动态变化对突触可塑性的贡献。磷酸肌醇（PIPS）在磷脂双分子层中大量存在，其由前体物质PI经由磷酸化生成，具有7种存在形式，在各种细胞膜的分布存在差异。PI4P对于囊泡货物的精确卸载具有重要的调控功能，那么其在神经元以及可塑性的结构和功能有怎样的作用呢？刘佳佳教授通过多种技术手段研究了PI4P参与突触可塑性的机制，发现胞内钙信号能够调控PI4KIIIα，而使其被招募到树突质膜，促进PI4P合成，进而调控神经活性依赖的AMPA受体的运输。

PI4KIIIα是如何被招募到树突质膜的呢？刘佳佳研究组最近发现树突中内质网-质膜接触位点的动态变化受到神经活性调控，而且LTP诱导的内质网-质膜接触位点增加以及AMPA受体的质膜表达均依赖于具有钙感应功能的膜栓系蛋白。因此提出假说：PI4KIIIα是经由膜栓系蛋白响应钙信号介导形成的内质网-质膜接触位点转运到树突质膜。但这一假设需要更多的实验验证。

陶武成：CaMKII是否参与突触记忆过程？

学习和记忆是神经系统的重要功能，是动物产生新行为以适应生活环境的重要过程。目前人们认为记忆储存在神经元之间的联系——突触之中。由突触激活诱发的长时程突触传递效能易化现象称为长时程增强（LTP），研究发现LTP与学习记忆密切相关。但人们尚不清楚参与LTP过程的分子机制，尤其是与记忆过程相关的LTP维持过程。

Ca2+/CaMKII在信号传导中是充分且必要的g，并且CaMKII能够结合在NMDA受体上帮助其发挥生物学功能。那么CaMKII是否是参与记忆的分子呢？如果其是一个记忆分子，那么其抑制剂能够逆转LTP。抑制剂及KO鼠表明其不能逆转LTP。但CaMKII的生化模型和功能试验提示其是可能存在的记忆分子，因为其一旦被磷酸化激活，将一直维持激活状态，并且CaMKII抑制剂抑制基础传递信号，与记忆的过程相符合。

陶教授团队通过使用CaMKII选择性抑制剂，电生理以及CRISPR技术、光遗传学、行为学方法发现其抑制剂的确能够逆转LTP，并且能够降低基础神经传递，也在行为层面上观察到记忆损失的现象。而进一步研究表明，CaMKII参与记忆过程需要与GluN2B C-tail结合。但其参与作用的具体分子机制还需要进一步的研究。

结语

近年来，与生理或疾病相关的突触信号传导机制方面的研究取得长足进展。本次会议分享的最新研究有助于进一步加深对大脑疾病的理解与认识。

关于TCCI

天桥脑科学研究院（Tianqiao and Chrissy Chen Institute，TCCI）是由陈天桥、雒芊芊夫妇私人出资10亿美元创建的，旨在支持、推进全球范围内脑科学研究，造福全人类。TCCI一期投入5亿元人民币支持中国的脑科学研究，与上海周良辅医学发展基金会合作成立上海陈天桥脑健康研究所（又名TCCI转化中心），致力于提升脑健康和脑疾病治疗研究和成果转化。后又与华山医院、上海市精神卫生中心等建立战略合作设立了应用神经技术前沿实验室和人工智能与精神健康实验室，投入相关技术的直接开发和研究。在国际上TCCI与加州理工学院合作成立TCCI加州理工研究院，设脑机接口、社交与决策神经科学、系统神经科学、分子与细胞神经科学、大脑成像、神经科学教育等多个中心，重点关注大脑基础研究。TCCI还在全球持续支持了中国、欧洲、日本、美国等地的神经科学年会。TCCI已经成为全球最知名和最大规模的支持人类脑科学研究的研究机构之一。

作者：刘东

责编：lixia

排版：Yunshan

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