万字长文详解RNA疗法，9家公司领跑中国RNA产业发展

几十亿年前，核酸孕育了生命。现在，核酸开始作为治疗药物引领现代制药的“第三次浪潮”。未来或将和抗体药物、小分子抑制剂成为医生手中最锋利的三把尖刀。

RNA 疗法，就是以 RNA 为基础的药物或疫苗，相比另外两者，从中心法则获得灵感的 RNA 疗法剂量更轻，临床依从性更好，想象空间也更加广阔。

反义核酸药物（ASO）是发展最早、获批药物最多的药物。最早的是 Ionis 的 Viteavene，用于治疗 CMV 疾病，于 1998 年获批上市，但在 2002 年和 2006 年分别从欧洲和美国退市。迄今为止，已有 7 款 ASO 药物获批上市。

2001 年，siRNA（小干扰 RNA） 技术被《科学》杂志评为当年十大技术进步之一。CureVac、Alnylam、BioNTech、Moderna 等公司相继成立，专注于 RNA 疗法的开发和应用。直到 2018 年，FDA 才批准首款 siRNA 药物 Patisiran 上市，用于治疗神经退行性疾病 hATTR 变性。

与此同时，中国的 RNA 疗法也开始发展，大批归国人才携技术和资源创业，多在江浙一带落户，形成独特的小核酸产业集群。十多年来，在政策逐渐放开，资本逐渐聚拢的良性环境下，国内 RNA 企业稳步发展。

在技术上，CB Insights 中国倾向于将 RNA 疗法分为以下三大类别：

第一是以核酸（DNA 或是 RNA）作为靶向的疗法，这其中主要包括单链的反义寡核苷酸药物（ASO）、双链的 RNA 干扰药物（RNAi）以及其它小分子药物。而双链 RNA 干扰药物又以 siRNA（小干扰 RNA）以及 miRNA（微小 RNA）为主。

第二是利用自身三维结构，以蛋白质为靶向的 RNA 分子药物，RNA 适配体药物属于这一分类。

第三是以编码蛋白质为目的 RNA 疗法，这其中主要包括 mRNA 药物（IVT mRNA）以及 mRNA 疫苗等。

去年，CB Insights 中国团队首次推出中国 RNA 企业榜单（点击查看榜单），涵盖针对 RNA 疗法及上下游的公司。本次，为了寻找具备核心技术，拥有影响未来能力的 RNA 企业，CB Insights 中国团队根据 DPTC 体系（Depth、Popularity、Tendency、Collaboration），从四个维度全方位评估企业的自身实力、外界态度、发展趋势和合作表现，评选出优秀的公司。

他们或是推动我国 mRNA 疫苗实现“零”突破的新星，或是探索新型疗法治疗罕见病等疾病的后起之秀，其中不乏拥有 mRNA 核心递送技术的公司，而递送技术正是 mRNA 产业的 “卡脖子” 技术。

榜单所涉及的企业范围包括从事 ASO（反义核苷酸）、RNAi（包括 siRNA 和 miRNA）、mRNA 药物及疫苗、RNA 适配体等技术的研发、产品生产，以及相关 CRO、CMO 等服务的中国企业。

榜单最终甄选出了 9 家 RNA 疗法企业，详情请见下图。

上榜理由：苏州艾博生物科技于 2019 年 1 月成立，创始人是英博。英博曾在 Moderna 从事 mRNA 疫苗研发工作，具有多年资深从业经验和技术背景。

艾博生物专注于 mRNA 疫苗研发、分子设计、递送系统等技术领域。2020 年 6 月，艾博生物联合军事科学院军事医学研究院、云南沃森生物共同研制的新型冠状病毒 mRNA 疫苗（ARCoV），正式通过国家药品监督管理局药物临床试验审批，进入临床 I 期研究阶段，成为中国首个进入临床阶段的 mRNA 疫苗。该疫苗可在 2℃~8℃ 以下保存至少 6 个月，常温环境下也能储存 7 日。

2021 年 7 月 21 日，合作方沃森生物在中国临床试验网登记了 mRNA 疫苗 ARCoV 的 III 期临床试验，与泰格医药合作的海外多中心 III 期临床试验也正在推进，包括墨西哥、哥伦比亚、巴基斯坦等国家。除此之外，艾博生物也会在今年推动针对 Beta、Delta 两个变异株的 mRNA 疫苗进入临床，目前处于临床前研究。艾博生物已于 2021 年 7 月初宣布建成中国首个符合 GMP 标准的 mRNA 疫苗生产基地。

近半年时间，艾博生物累计完成了 7.5 亿元的融资，分别是 2020 年 11 月 1.5 亿元的 A 轮融资，以及今年 4 月 6 亿元的 B 轮融资。资方包括高瓴创投、泰福资本等。

上榜理由：斯微生物于 2016 年在上海注册成立，创始人是李航文博士。公司的 mRNA 药物治疗领域为传染病和肿瘤两个类别。

业务规划上，斯微生物涵盖了药物研发、递送系统设计、mRNA 合成和生产，前后向一体化程度颇深。技术层面上，斯微生物采用了 LPP 纳米递送平台，即双层外壳的磷脂结构，相比传统的单层结构，LPP 具有更好的包载、保护 mRNA 的效果，并能够随聚合物的降解逐步释放 mRNA 分子。

斯微生物于 2021 年 1 月收到了国家药品监督管理局核准签发的 mRNA 新型冠状病毒肺炎疫苗的《药物临床试验批件》。

今年 6 月，斯微生物完成了 2 亿美元的新一轮融资，招商健康、红杉资本中国基金、景林投资、药明康德共同领投。

上榜理由：深圳深信生物科技成立于 2019 年 11 月，创始人李林鲜博士师从Moderna 创始人Robert Langer 教授，在 mRNA 特别是 LNP 递送技术领域拥有多年临床前药物研发经验，曾为数家全球大型生物制药厂商 mRNA 技术及产品研发应用提供载体技术支持。曾获得 2017 年《麻省理工科技评论》中国“35 岁以下科技创新 35 人”。

在业务规划层面，深信生物主要在感染性疾病预防疫苗、罕见病、肿瘤治疗性疫苗、肿瘤免疫治疗增强剂四大方向构建研发管线，目前该公司多个管线同步进行中。深信生物现有 3500 平米研发空间和 2500 平米的中试车间，并已组建近百人的研发及 CMC 团队，其中包括数名拥有 GSK、辉瑞等知名药企多年从业经验的高级管理人员。

在技术层面上，深信生物在研发方法、递送路径等方面与国际 mRNA 研发三巨头（Moderna/BioNtech/Curevac）保持同步，其独有知识产权的 LNP 递送平台，可以满足不同类型的 mRNA 药物对递送的需求，是国际上少数拥有mRNA 递送技术核心的公司，处于国际领先水平。目前，该公司已经构建了近 5000 个 LNP 库，可用于筛选适用于不同治疗场景的 LNP 载体。

今年一季度，深信生物完成了 CPE 源峰领投、君联资本跟投的数亿元 A 轮融资。去年 12 月，深信生物亦获得国内龙头疫苗公司智飞生物投资。

上榜理由：珠海丽凡达生物技术有限公司于 2019 年 6 月落地珠海横琴粤澳合作中医药科技产业园，创始人彭育才拥有 20 年生物制药研发经验，曾任美国 Biogen 公司高级科学家。

丽凡达生物的 mRNA 技术研发工作于 2017 年展开，在药物设计、生产和制剂递送方面已申请多项发明专利。主要聚焦传染疫苗、肿瘤、罕见病及其它蛋白缺陷疾病的 mRNA 药物和 mRNA 美容抗衰等创新产品的研发。

2020 年 2 月，彭育才对外透露在动物实验中发现抗体。2021 年 3 月，丽凡达研制的新型冠状病毒肺炎 mRNA 疫苗获得国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批件》，成为我国第三个获批临床试验的自主研发的 mRNA 新冠疫苗。目前，丽凡达已具有 mRNA 产业化技术平台和中试 GMP 生产条件。

2021 年 5 月 31 日，艾美疫苗股份有限公司宣布完成收购珠海丽凡达生物技术有限公司，控股 50.1546%。‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍业内人士认为此举也将加速推进国产 mRNA 新冠疫苗投产上市。

上榜理由：嘉晨西海于 2019 年 6 月落地杭州，创始人王子豪博士在国外药企任职长达11年，期间直接参与过多种疫苗的 CMC 开发，其中 7 年专注于 mRNA 技术平台的工艺开发；联合创始人郭志军领导参与过多种疫苗在中国的临床申报或注册上市。

嘉晨西海主要致力于 mRNA 创新药物的研发。该公司基于自复制 mRNA 的核心平台技术可应用于包括肿瘤免疫治疗、传染病疫苗、罕见病治疗、医学美容等领域，尤其是在肿瘤免疫治疗方面有比较独特的优势。部分产品已进入临床申报阶段。

近一年，嘉晨西海陆续和欧林生物（SH688319）合作研发 mRNA 新冠疫苗；与康泰生物（SZ300601）合作研发 mRNA 人用狂犬病疫苗；与天境生物（NASDAQ:IMAB）开展技术合作，研发抗体药物；与君实生物（1877.HK，688180.SH）基于 mRNA 技术平台和其它技术平台合作研发肿瘤、罕见病等疾病项目。

2021 年 2 月，嘉晨西海完成过亿元 A 轮融资，由华创资本领投，浙商创投跟投。

上榜理由：苏州圣诺生物 2008 年 3 月在国内注册成立，是美国公司 Sirnaomics 在中国的研发与运营主体，创始人陆阳博士是最早投身 RNAi 领域的产学界专家之一。受益于海内外并行布局，圣诺得以在学术资源、研发进度和供应链管理上获得来自美方的优势，同时又能借力国内政策和资本助推、开辟方兴未艾的中国市场。

圣诺主要有多肽纳米颗粒 (PNP) 及新型 GalNAc RNAi 递送平台。PNP 递送平台允许通过局部或静脉内给药，以毒性低、易制造及触达除肝脏外靶器官的能力的显着优点将 siRNA 及 mRNA 递送至患病细胞，而新型 GalNAcRNAi 递送平台能够实现对肝细胞的高效、特定递送。这两个平台能够敲低两个不同的靶基因以产生协同效应，从而提高对抗疾病的治疗潜力。

目前，圣诺的管线适应症涵盖了癌症、纤维化疾病、代谢疾病和病毒感染等多种疾病，研究进度最快的是其核心候选产品 STP705，已进入 II 期临床研究阶段。

2021 年 7 月，圣诺已经在港交所递交了招股书，拟在香港主板挂牌上市。在此之前，圣诺共完成了 5 轮融资，累计超 2.6 亿美元。

上榜理由：苏州瑞博生物于 2007 年1 月在江苏昆山注册成立，是国内 siRNA 领域的领军企业。公司已经申请发明专利 60 多项，其中得到授权的有 28 项，这一数据在同类企业中名列前茅。

瑞博生物已有包括降血糖、抗前列腺癌、抗视神经损伤、抗乙肝、抗高血脂等多个小核酸药物在内的在研产品管线。以及小核酸药物递送技术平台，该公司目前具有年产公斤级 GalNAc 小核酸原料药的生产能力和分析能力。

公司目前有 4 款产品处于临床研究阶段和临床试验申请阶段，有 10 余款产品处于临床前或早期发现阶段。

其中，SR061 用于治疗非动脉炎性前部缺血性视神经病变 (NAION)，处于 II/III 期临床研究阶段，SR062 用于治疗 2 型糖尿病，处于 II 期临床研究阶段，SR063 用于治疗 AR-V7 阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC)，处于 IIa 期临床研究阶段，SR016 用于治疗慢性乙肝，处于 IND 申请阶段。

目前，瑞博生物完成了 4 轮融资，累计金额超 10 亿元，资方名单中不乏高瓴、中金等顶级资本，投后估值超 30 亿元。

上榜理由：中美瑞康是榜单中唯一采用 RNA 激活（RNAa）技术的企业，由李龙承教授在 2016 年创立。RNAa 也是由李龙承于 2006 年在全球首次发现并命名的生物学机制。

不同于 siRNA 或 miRNA 的抑制基因表达机理，由李龙承自研的 RNAa 技术旨在开启内源性基因表达，通过恢复蛋白质的天然功能来治疗疾病。英国公司MiNA Therapeutics 也采用了 RNA 激活技术，已有项目进入临床 I 期阶段。

RNAa 技术能够表达蛋白质的特性，能够解决许多由于蛋白表达不足而致病的情况，弥补现有小核酸疗法只能抑制蛋白表达的空缺。如果产品研发进程顺利，即相当于开辟了全新的细分领域，市场前景十分可期。

中美瑞康建立了 RNA 激活药物发现与开发平台和含有 10 多个新药项目的研发管线，并全部拥有独立自主知识产权，涵盖基因遗传病、肿瘤疾病、靶点在肝脏的代谢及血液系统疾病、皮肤疾病等领域。

2021 年 2 月，中美瑞康完成 1.1 亿元 A 轮融资，由高瓴创投领投，建银医疗成长基金、渤溢资本和隆门资本跟投。

上榜理由：锐博生物拥有亚洲领先的核酸药开放式技术平台，并在全球范围内提供 CDMO/CMO 整体解决方案。早在 2016 年就获得 NMPA 颁发的寡核酸原料药生产许可证，同时拥有全亚洲最大的 GMP 寡核酸原料药基地。

锐博生物是中国首家且唯一获得 CFDA 药品生产许可证的 cGMP 寡核酸生产基地， 国内第一家做寡核酸药物的 CMO／CRO 公司。公司目前拥有核酸药物生产、核酸分析检测平台、高通量测序、核酸新药研发等八大平台，提供包括RNAi、miRNA、lncRNA、细胞组织分析、生物芯片、高内涵筛选、生物信息学等十大类、40 多种产品及 50 多种服务。

公司创始人张必良博士曾在美国麻省大学医学分子医学系和生物化学与分子药理系任教，主要从事 RNA 化学生物学小干扰 RNA（siRNA）的设计与合成工作。且锐博生物有 2006 年诺贝尔生理／医学奖获得者 CraigC.Mello 坐镇。

2021 年 2 月，张必良汇报了与钟南山团队合作的有关 mRNA 疫苗开发生产的项目，据悉，这款 mRNA 疫苗在 2 到 8℃ 的环境下保存 6 个月仍然有效，这项研发也成为钟南山领衔的攻关项目的子课题，被纳入中国第四批科技部新冠肺炎重点研发计划。

据张必良表示，锐博生物拥有中国最大的 mRNA 原料工厂，每年能生产足够 1 亿人使用的剂量。

RNA 行业特点

本次榜单的 9 家企业中，全部处于未上市阶段，仅圣诺提交 IPO 招股书。根据已披露的信息，瑞博生物和斯微生物深受投资人青睐，均获超 20 家机构下注。艾博生物共完成 4 轮融资，其中包含 2 轮股权融资，深信生物共完成 3 轮融资，丽凡达生物、嘉晨西海各有 2 轮融资，中美瑞康和锐博生物各有 1 轮融资。

和中国相比，美国 RNA 企业的发展更加成熟，目前已有不少上市公司。CB Insights 中国团队统计了全球领先 RNA 企业上市公司的市值，相较于 2020 年，涉及 RNA 的公司今年来市值大涨，其中，Moderna 是目前 RNA 领域市值最高的企业，市值已突破千亿美元大关，BioNtech 市值直逼 700 亿美元，Alnylam 市值超 200 亿美元，CureVac 市值超 100 亿美元。

从经营状况来看，大部分 RNA 企业均未盈利，目前只有 Moderna 和 BioNtech 的净收入为正，分别是 11.21 亿美元和 11.281 亿美元，而在 2019 年，Ionis 和 Arrowhead 的净利润为正，分别达到 11.23 亿美金和 2.94 亿美金。

图 | 截至 2021 年 3 月 31 日，全球领先 RNA 企业净收入及总负债（来源：根据公开资料整理）

由此可见，前期高昂且持续的研发费用使得成本一项居高不下，而在研药物距离获批上市还有一定距离，导致即使是头部 RNA 疗法企业，也有很多远未到达盈亏平衡点。

不过，由于大型药企开始布局这一领域，不少初创公司获得了来自大厂的资金支持，以期合作研发、技术转让，有些药企则直接进行战略收购，以补强自身版图。此外，投资机构也正瞄准这一赛道，重仓配置医疗领域。

武田在 2021 年 Q1 公布了 8 项合作、授权和收购交易，包括 RNA 靶向小分子疗法、mRNA 翻译调节剂、核酸疗法等；罗氏有两项围绕 RNA 靶向疗法进行；渤健也在近日和 Mirimus 合作发展重点基于 RNAi 的疗法针对多种未公开的神经系统疾病适应症。

在 RNA 疗法中，RNA 链的长短大到 mRNA 的上千个核苷酸，小到反义寡核苷酸药物的 8-50 个核苷酸都有。而 siRNA 和 miRNA 通常为 20-25 个 bp 左右。以 ASO 药物作用机理为例，研究人员所设计出的反义寡核苷酸单链药物可以精准地与编码致病蛋白的 mRNA 互补配对，从而有效地将基因“关闭”，调节或者抑制致病蛋白的合成。

图 | 反义核苷酸药物机理（来源：Ionis Pharmaceuticals 官网）

2004 年，FDA 曾批准过 1 款适配体 RNA 药物。近年来获批的都是以 RNA 为靶点的 ASO、RNAi（以 siRNA 为主）药物。获批药物的研发公司也非常集中，4 款 siRNA 药物全部被 Alnylam 包揽，7 款 ASO 药物基本被 Ionis 和 Sarepta 瓜分。疫情之下，Moderna、BioNtech、辉瑞等开发的 mRNA 新冠疫苗也纷纷获批上市。

图 | 目前已被 FDA 批准上市的 RNA 疗法药品以及上市年份（来源：公开资料整理）

从适应症的角度上来看，RNA 疗法已经在神经系统疾病、眼部疾病以及肝病的治疗当中，取得了阶段性的成功，而在治疗肌肉疾病中也显示了部分疗效。根据 CB Insights 平台显示，由于 COVID-19 疫情的影响，RNA 疗法在新闻中被提及的次数节节攀升。

图 | RNA 疗法近五年在新闻中被提及的次数（来源：CB Insights）

mRNA 疗法的兴起

虽然 mRNA 疫苗在新冠疫情当中大出风头，但是 mRNA 疫苗仅仅是 mRNA 疗法中研发进度较为靠前的一个方向。相比于传统的药物，mRNA 疗法有着它非常显著的优势。

由于 mRNA 是人体内所有蛋白质翻译的基础，从理论上来讲，科学家们可以利用 mRNA 在细胞内合成任意他们想要的蛋白质，其所涉及到的蛋白质广度是目前传统药物无法比拟的。其次，许多与疾病相关的功能蛋白均以蛋白复合体的形式存在，而在 mRNA 疗法中，细胞可以自动将 mRNA 修饰，并完成后续的蛋白复合体的组装。

mRNA 技术发展路径通常是从传染病疫苗向癌症疫苗发展，从局部性疗法向全身性疗法发展。目前 Moderna 公司临床进度最快的管线项目有 mRNA-1647 巨细胞病毒（CMV）疫苗、与 Merck 合作的 mRNA-4157 个性化癌症疫苗（PCV）以及与阿斯利康合作的 AZD8601 局部再生性疗法，该疗法主要是通过局部组织注射编码 VEGF-A 的 mRNA 来引导血管的生成并改善血液的供应，从而治疗心肌缺血等心血管疾病。三个管线项目目前均处于临床二期的阶段。

图 | mRNA 疫苗制作流程及周期示意图（来源：Moderna Vaccines Day Presentation）

mRNA 预防性传染病疫苗相比于其他 mRNA 疗法进展较为顺利，其原因是得益于 mRNA 疗法的“缺陷”刚好符合疫苗的特质。由外源 mRNA 引起的免疫反应一定程度上有利于疫苗的效果，同时相比于以治疗为目的的药品来讲，疫苗要求的蛋白表达量较低，导致整体对技术设计的要求更低。当然，相比于传统的疫苗而言，除了安全性、有效性的保障以外，mRNA 疫苗能够快速而廉价的大规模生产是在面对病毒变异和传染病爆发时最大的优势。

除了药物递送，RNA 疗法还需要什么？

当人们提到 RNA 疗法，第一个想到需要突破的地方就是递送方法。目前主流的两种递送方式为脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticle, LNP）和 GalNAc 偶联技术。LNP 的有效性和安全性已获得 FDA 认可，在很长一段时间内占据主流地位。

事实上这两种方法都不算是很新的递送方式，只不过近些年才开始与 RNA 疗法结合在一起。N- 乙酰化的半乳糖胺（GalNAc）可以以三价态的方式共价缀合到不同序列的 siRNA 的正义链 3′ 末端，从而形成 GalNAc-siRNA 单缀合物。同时，缀合物与肝脏表面细胞具有较高的亲和力并具有迅速内化能力，该过程可以实现特异性结合膜蛋白并将 siRNA 递送进入胞内。

Alnylam 公司就是 GalNAc 偶联技术中的头号玩家。2019 年底，Alnylam 公司旗下药物 GIVLAARI（givosiran）在美国获批上市，成为首个使用采用 ESC-GalNAc 递送技术的RNAi药物，开创了 RNAi 疗法的全新时代。同时，Alnylam 公司还公开了其核酸修饰技术的思路，加速了整个 RNAi 行业的发展。

虽然 GalNAc 的优点很多，包括高度维持 RNAi 的稳定性、弱化脱靶效应、增加特异性等，但是它仅靶向肝脏的特点大大局限了 RNAi 疗法的适用范围。不管是 LNP 还是 GalNAc，递送技术上的不足给其他公司留下了很大的改进空间。

CB Insights 中国认为仅仅关注 RNA 疗法中递送技术选择与改进是远远不够的。从研发层面上来讲，对于靶点的选择、RNA 化学修饰手段、基因表达的调控方式、mRNA 药物最终蛋白表达量以及免疫原性等问题上都值得被关注。

除此之外，一个成熟可商业化的疗法中每一个环节都是至关重要的。两相比较下，美国拥有更完备的产业链条：从上游 RNA 单体的合成，原料药、辅料、制剂的制备，到各类研发、生产和销售服务方案的提供方。

放眼国内，从事上游生产的供应商寥寥可数，目前尚且能支撑不大的市场需求。然而，CB Insights 中国认为，5-10 年之内是 RNA 疗法的快速成长阶段，等到规模呈指数级增长之后，上游产能的不足会成为木桶上最短的一块板。不过，对于试图切入 RNA 上游的从业者来说，这也同样提供了巨大的机会。

靶向 RNA 的小分子药物蓄势待发

根据 CB Insights 数据，全球十大未上市 RNA 疗法公司中，包括 Arrakis、Accent、Twentyeight-Seven Therapeutics 以及 Expansion在内的公司都是开发 RNA 相关小分子药物，表明靶向 RNA 的小分子药物受到了市场广泛的关注。

在很长的一段时间里，科学界都承认“RNA 靶标的不可成药性”，然而，近年来的研究成果动摇了这一说法，并受到了各大药厂的广泛关注。罗氏/基因泰克研发了结合 RNA 和剪接体的小分子药物 Risdiplam，以减轻与脊髓性肌萎缩相关剪接缺陷，该药物于 2020 年 8 月得到 FDA 批准上市。今年 6 月，国内针对 RNA 靶标研发小分子药物的初创公司溪砾科技也完成了种子轮融资。

靶向 RNA 的小分子在一定程度上可以与其他 RNA 疗法药物互补。但同样是在 RNA 层面上进行调节，小分子的优势在于它们可以口服，并能够作用到更多的器官，这就意味着跳过了药物递送这一难点环节。小分子药物是 RNA 领域的另一片蓝海，值得企业长期关注。

整体而言，RNA 疗法相比与其他成熟的治疗手段还处于非常早期的阶段。从科学发现到行业应用，RNA 疗法领域不过短短数十年，但它所承载的想象力和未来却是无限的。无论是基因治疗还是免疫疗法，人类都在逐渐接近生命的本质，而这些行业从业者所做的一切，是比经营企业获得利润更加有意义的事情。

从全球视角看，中国 RNA 领域的发展已经能和欧洲并驾齐驱，处在世界的前列。对于国内从业者来说，强大的技术基础、日渐助推的政策都为之提供了优渥的先决条件。CB Insights 中国团队相信这必将是一个蓬勃发展的行业，也希望能与企业一道，为社会创造更大的价值。

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