中国科学家揭秘“激素引起肥胖”机理|进展

导  读

中国科学家发现了糖皮质激素通过大脑、引起肥胖的调控机制。相关论文新近在线发表于国际学术期刊《Diabetes》。

文/郑莹莹

来源：中新网（2018年2月25日）

记者2月25日从中国科学院上海生命科学研究院获悉，该院的郭非凡研究组发现了糖皮质激素通过大脑、引起肥胖的调控机制。相关论文新近在线发表于国际学术期刊《Diabetes》。

郭非凡研究员长期致力于寻找肥胖“脑管家”。此番寻找的是糖皮质激素的“肥胖结症”。糖皮质激素，是临床上使用最为广泛与有效的抗炎、抗休克药物和免疫抑制剂。这类药物虽然非常有效，但存在许多副作用，长期服用该药物的病人呈现肥胖症状，它的中枢调控机理此前不为人所知。

郭非凡25日接受记者采访时介绍，人下丘脑的弓形核中，含有两类调节能量代谢的神经元：一类是促进食欲的AgRP神经元；另一类是抑制食欲的POMC神经元。

科学家们要寻找的“肥胖管家”便与POMC神经元有关。在郭非凡研究员的指导下，博士研究生邓雅岚等利用组织特异性基因敲除技术，在成年小鼠的POMC神经元中特异性敲除“肥胖管家”——SGK1基因(糖皮质激素和血清调控激酶1)，结果发现，小鼠变胖，其能量消耗降低；与之相反，若增强SGK1，则会出现相反表型，缓解药物诱导的肥胖。

郭非凡表示，这一实验提示，SGK1基因可能是治疗肥胖以及相关代谢性疾病新的潜在药物靶点，由此有望针对性地开拓新的预防、预测风险和治疗方法。

相关阅读：郭非凡组发现糖皮质激素引起肥胖的中枢调控机制 

来源：中国科学院上海生命科学研究院网站（2018年1月29日）

1月10日，国际学术期刊Diabetes在线发表了中国科学院上海生命科学研究院（人口健康领域）营养代谢与食品安全重点实验室郭非凡组的研究论文：“SGK1/FOXO3 signaling in hypothalamic POMC neurons mediates glucocorticoid-increased adiposity”  该研究发现下丘脑在慢性糖皮质激素引起肥胖中的作用与机理。 

糖皮质激素，因为由肾上腺皮质分泌且调节糖代谢而得名，它对机体的发育、生长、代谢以及免疫功能等起着重要调节作用，是机体应激反应最重要的调节激素，也是临床上使用最为广泛与有效的抗炎、抗休克药物和免疫抑制剂。这类药物虽然非常有效，但存在许多副作用，比如造成脂肪组织的异常堆积等。长期服用该药物的病人呈现向心性肥胖，而其中的调控机制仍然不太清楚。 

下丘脑是间脑的组成部分，是调节内脏及内分泌活动的中枢。在下丘脑弓形核(ARC)中，含有两类调节能量代谢的神经元：一类是促进食欲的刺鼠肽基因相关蛋白（AgRP）神经元；另一类是抑制食欲的阿黑皮素原 （POMC）神经元。POMC神经元通过释放阿黑皮素原的剪切产物促黑激素（α-MSH），一方面抑制食欲，另一方面通过调节交感神经系统的兴奋性来影响机体的能量消耗。而特异神经元如POMC是否及如何调控糖皮质激素引起的肥胖还未有报道。 

在郭非凡研究员的指导下，博士研究生邓雅岚等发现虽然血清和糖皮质激素调控激酶1（SGK1）是地塞米松激活的的经典下游，但其在POMC神经元中的表达却可被慢性地塞米松处理所抑制。这暗示了POMC神经元中SGK1可能在糖皮质激素引起的肥胖中有重要作用。研究人员利用组织特异性基因敲除技术，在受精卵和成年小鼠POMC神经元中特异性敲除SGK1基因。 分析发现这些基因敲除鼠可以模拟慢性地塞米松引起的肥胖和能量消耗降低。与之相反，在小鼠的POMC神经元中特异性持续过表达SGK1会出现相反表型，并且能够缓解慢性地塞米松处理诱导的肥胖。进一步对其作用机制的探究发现，地塞米松通过SGK1/FOXO3信号通路降低下丘脑的Pomc的表达以及α-MSH的含量，在脑室注射α-MSH或利用腺病毒介导弓状核部位FOXO3的敲低都能极大逆转SGK1敲除小鼠变胖的代谢表型。 

综上所述，该研究发现SGK1/FOXO3信号在下丘脑POMC神经元中调节糖皮质激素引起的肥胖的重要功能，为了解糖皮质激素与脂肪异常堆积之间的关系提供了新的见解与思路，也提示下丘脑中SGK1/FOXO3信号可能是治疗肥胖以及相关代谢性疾病新的潜在药物靶点。 

该研究得到了北京师范大学舒友生教授(共同通讯作者)，上海生科院陈雁、翟琦巍和应浩研究员的大力支持与帮助。该研究工作获得国家自然科学基金、上海市科委以及中科院等科研基金的支持。

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