高志华/王跃课题组在JCI INSIGHT发文揭示mTOR信号通路调控神经病理性疼痛的新机制

近日，浙江大学医学院脑科学与脑医学学院高志华团队联合浙江大学医学院附属第一医院骨科王跃团队在JCI INSIGHT在线发表题为“mTOR-neuropeptide Y signaling sensitizes nociceptors to drive neuropathic pain”的研究论文，该研究揭示了背根神经节(DRG)神经元内mTOR调控神经肽Y(NPY)表达的新机制，并阐述了该信号通路在神经病理性疼痛中的关键作用。

疼痛是各种疾病最常见的临床症状之一，是继呼吸、脉搏、血压和体温之后第五大生命体征，甚至被喻为不死的癌症。据估计，我国约有3亿以上慢性疼痛患者。其中，由躯体感觉神经系统损伤或病变造成的神经病理性疼痛约占1/5，患病率高达7-10%，是临床治疗的重难点。尽管外周神经损伤显著激活DRG内mTOR信号通路，并伴随NPY升高，但是两者之间的联系及其在神经病理性疼痛中的作用有待阐明。

DRG和脊髓是疼痛传递通路中的关键枢纽。为探究mTOR在神经病理性疼痛中的作用，研究人员利用选择性神经损伤模型(SNI)，发现mTOR信号通路在DRG大细胞机械感受神经元(mechanoreceptor)和脊髓背角小胶质细胞中显著上调。

究竟是DRG神经元还是小胶质细胞内mTOR信号通路的激活参与神经病理性疼痛呢？为阐明这一关键问题，研究人员发现仅在DRG神经元内敲除Mtor显著缓解雌雄小鼠的痛觉过敏(hyperalgesia)、痛觉超敏(allodynia)和自发性疼痛 (spontaneous pain)，而在小胶质细胞内敲除Mtor基因并不能产生任何疼痛的缓解。

为深入探究DRG神经元内mTOR信号通路参与神经病理性疼痛的分子机制，研究人员通过DRG组织测序和分子生物学方法，发现mTOR通过磷酸化转录因子STAT3参与了机械感受神经元内NPY的表达；表达的NPY与小细胞伤害感受神经元(nociceptor)上Y2受体互作，进而兴奋神经元，促进疼痛的发生。

综上，该研究发现了外周神经损伤诱导DRG神经元内mTOR活化在神经病理性疼痛发生中的关键作用，并揭示了mTOR通过促进NPY合成参与疼痛的新机制，为临床治疗该疾病提供了关键依据。

该成果发表于JCI INSIGHT，浙江大学脑科学与脑医学学院高志华教授和浙江大学医学院附属第一医院骨科王跃教授为共同通讯作者；浙大一院骨科陈轮号博士、浙大双脑中心胡亚玲博士和医学院博士生王思远为共同第一作者。本课题电生理实验部分在南通大学高永静教授团队的指导和协助下完成；本研究还得到了浙江大学段树民院士、徐贞仲教授、马欢教授、刘冲教授、王良教授、浙大城市学院曾玲晖教授的大力支持。本课题受到了国家自然科学基金、科技部国家重点研发计划、浙江省重点研发专项等资助。

参考文献：Chen L, Hu Y, Wang S, Cao K, Mai W, Sha W, Ma H, Zeng LH, Xu ZZ, Gao YJ, Duan S, Wang Y, Gao Z. mTOR-neuropeptide Y signaling sensitizes nociceptors to drive neuropathic pain. JCI Insight. 2022 Oct 4:e159247. doi: 10.1172/jci.insight.159247. Epub ahead of print. PMID: 36194480.

原文链接：https://insight.jci.org/articles/view/159247

来源：高志华课题组

往期回顾

浙江大学

脑科学与脑医学学院

长按二维码关注我们