李晓明/陈家东课题组在Neuroscience Bulletin发文揭示调控先天恐惧防御反应的新环路机制

近日，浙江大学医学院脑科学与脑医学学院李晓明/陈家东课题组在Neuroscience Bulletin在线发表了题为《前端未定带脑区生长抑素阳性神经元调控先天恐惧防御反应的环路机制》(Somatostatin-Positive Neurons in the Rostral Zona Incerta Modulate Innate Fear-Induced Defensive Response in Mice) 的研究论文。

先天恐惧情绪作为机体与生俱来的应激自我保护机制，在生物个体的生存健康与繁衍过程中发挥了不可或缺的作用。大脑中皮层、上丘、杏仁核等脑区都被证明参与到先天恐惧情绪的调节中，但大脑处理先天恐惧刺激相关信息的神经环路特征仍不甚清楚。近年来研究发现位于腹侧丘脑的未定带脑区（zona incerta, ZI）的GABA能神经元能够整合感觉信息输入，并通过不同的下游投射神经环路调控多种生理功能。

本研究发现前端未定带脑区中表达生长抑素(somatostatin, SST)的GABA能神经元能够在视觉刺激诱导的先天恐惧防御行为发生时被显著激活。通过在体光遗传学刺激激活未定带脑区SST阳性神经元可以诱发小鼠产生先天恐惧防御样行为表现，而通过光遗传学抑制SST阳性神经元可以削弱由先天恐惧视觉刺激诱发的恐惧防御行为。

研究人员随后运用顺向示踪病毒标记方法发现前端ZI脑区的SST阳性神经元（ZIrSST）轴突主要投射到丘脑连接核(nucleus reuniens, Re)，形成抑制性单突触投射（ZIrSST-Re）。激活或抑制ZIrSST-Re环路投射在先天恐惧行为学范式中产生与刺激前端ZIrSST神经元胞体相似的行为学效应。因此，未定带脑区ZIrSST神经元与丘脑连接核（Re）环路（ZIrSST-Re）调控了视觉先天恐惧诱导的防御行为。

图1 前端ZI的SST阳性神经元（ZIrSST）被视觉先天恐惧（looming）刺激激活。在looming刺激开始后，小鼠表现出了明显的逃向安全屋（shelter）的逃跑样行为（flight），并且在looming刺激结束后仍旧躲避在shelter中。光纤记录实验结果表明looming刺激诱发ZIrSST神经元的钙活动上升，提示ZIrSST神经元参与looming刺激诱发的先天恐惧防御行为。

进一步应用逆向跨单突触病毒示踪方法发现未定带脑区ZIrSST-Re投射神经元能够接受来自于上丘（superior colliculus, SC）中谷氨酸能以及GABA能神经元的投射输入，并且这群SC神经元能够被视觉先天恐惧刺激激活。

综上所述，本研究发现视觉先天恐惧刺激激活的上丘（SC）神经元将视觉信息传递至未定带脑区ZIrSST神经元进行信息整合和处理，并通过丘脑连接核（Re）形成的三级环路（SC-ZIrSST-Re）调控视觉诱导的先天恐惧防御行为。这一发现首次阐明了前端未定带脑区生长抑素阳性神经元亚类调控先天恐惧防御行为的神经环路，拓展了未定带脑区神经元亚型的功能图谱，加深了对未定带脑区调节先天恐惧防御行为环路编码的理解，为恐惧相关疾病的诊断和治疗研究提供了新的环路机制。

关键词：先天恐惧防御行为，未定带脑区，生长抑素阳性神经元，光遗传学，神经环路

来源：李晓明/陈家东课题组

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