桂中医海洋药物研究院封面 | 2-吡啶脲类化合物绿色高效合成及其反应机理相关DFT计算研究

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研究背景

N-吡啶基取代脲是医药、化学、生物、材料等领域常见杂环骨架结构。其中，2-吡啶基脲类化合物具有优良的抗肿瘤、抗糖尿病、神经保护、抑菌、缓解 NASH（非酒精性脂肪肝炎）活性，应用广泛（图1）。现有合成2-吡啶基脲的方法存在反应条件苛刻、操作复杂、试剂毒性强、综合收率低、分离纯化步骤繁琐等诸多缺憾。直面此经典难题与长期困境，探索其简单高效、可持续的绿色合成方案是当前药物合成领域研究的一个热点。

图1 文献报道的含2-吡啶基脲类苗头化合物

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研究内容

近日，广西中医药大学海洋药物研究院/广西海洋药物重点实验室刘锴副研究员、曹沛副研究员和刘永宏研究员成功应用一种非金属催化、免柱层析的串联反应一锅合成策略，可高效制备2-吡啶基取代不对称脲。本研究利用氯甲酸苯酯先与吡啶胺原位生成配合物，然后发生分子内自动重排得到氨基甲酸苯酯盐酸盐，后续串联氨解反应一锅法合成2-吡啶基取代不对称脲。该方法针对一系列芳香胺和脂肪胺（包含 sp²C、sp³C、O、S、N 原子的环仲胺上给电子与吸电子基团、不同张力的环系和环上取代的手性基团）都具有良好的兼容性和稳定性，且收率均接近等量转化，其整体工艺流程易于放大（图2）。

图2 底物普适性广/转化率高为主要优点的绿色一锅法串联反应概图。

通过密度泛函理论 (DFT) 计算推导出关键的串联反应一锅法氨解机理。作者详细对比叔丁氧羰基 (Boc)，苄氧羰基 (Cbz) 及苯氧羰基 (PhCO) 参与的不同活化路径，充分阐明该反应并非经由常规的加成-消去 (B_AC2) 或消去-加成 (E1cB) 途径，而是遵循如下的协同 (concerted) 历程，即新键生成和旧键断裂同时发生 (图3)。

图3 DFT 推导反应过渡态遵循相对独特的协同历程

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总结展望

广西中医药大学刘锴副研究员、曹沛副研究员和刘永宏研究员团队成功改进了 2-吡啶基取代不对称脲的经典合成路线，同时对其独特机制进行合理分析。新方法相对简便、条件温和、绿色低毒、底物普适性强、收率高且稳定，为构建 2-吡啶基不对称脲提供简捷高效的方案，有助拓展 2-吡啶基不对称脲类型热点药物的深度研发。最后，感谢广西中医药大学海洋药物研究院/广西海洋药物重点实验室在该课题进展过程中提供的便利与帮助，美国纽约城市大学V. S. Parmar教授协助部分探索及论证。

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论文信息

The metal- and column-free synthesis of pyridin-2-yl ureas carrying cyclic secondary amine substituents and establishing the mechanism of the reactions through a computational study

Kai Liu, Yayu Xie, Yuan Qin, Virinder S. Parmar, Yonghong Liu and Pei Cao

Org. Chem. Front., 2023, 10, 3182-3192

https://doi.org/10.1039/D3QO00571B

*文中图片皆来源上述文章

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作者简介

刘永宏 研究员

广西中医药大学

刘永宏研究员，博士，博士生导师，“全国优秀科技工作者”获得者，八桂学者，广西中医药大学海洋药物研究院院长，广西海洋药物重点实验室主任。主持包括国家蛋白质重大研究计划子课题、国家重点基础研究发展计划（ 973 ）子课题、国家自然科学基金等项目。在 Nat Prod Rep、Org Chem Front、Org Lett、J Med Chem、Eur J Med Chem、J Nat Prod 等国际主流期刊发表 SCI 论文 180 余篇，中国药理学会海洋药物药理专业委员会常务委员，中国药学会海洋药物专业委员会委员。近年聚焦于“海洋微生物次级代谢产物的结构与功能”研究。

曹沛 副研究员

广西中医药大学

曹沛副研究员, 博士，硕士生导师，印度德里大学、法国巴黎大学联合培养，主要从事药物化学相关的合成方法学、生物合成、天然产物化学、化学生物学探针等研究。在 Org Chem Front、Org Lett、J Org Chem、J Nat Prod 等国际主流期刊发表 SCI 论文 30 余篇，申请发明专利 2 项，获授权发明专利 1 项。

刘锴 副研究员

广西中医药大学

刘锴副研究员，博士，硕士生导师，2019 年入选广西高校引进海外高层次人才“百人计划”， 主要研究方向为化学反应机理研究，靶向激酶药物的药物分子设计与优化以及分子动力学模拟。在 Angew Chem Int Ed、CCS Chem、Mater Horiz 等国际主流期刊发表SCI论文40余篇，获授权发明专利 2 项，建立了广西中医药大学第一个计算机辅助药物分子设计计算平台。

团队合影

曹沛、谢雅榆、刘锴（从左至右）

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