华中科技大学董海课题组 | SnCl₂/Me₂SnCl₂催化糖羟基的互补区域选择性氨基甲酰化

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研究背景

许多天然糖类化合物中含有氨基甲酰基，氨基甲酰基已被证实对这些化合物的抗菌活性及抗肿瘤活性起着关键作用。常规合成含有氨基甲酰基的糖类化合物需要多步保护和脱保护步骤，十分繁琐，应用糖羟基的选择性氨基甲酰化策略将会大大提高含氨基甲酰基糖类化合物的合成效率。近年来，尽管在发展绿色的糖羟基选择性保护策略（区域选择性烷基化、酰基化及磺酰化）方面已经取得了巨大进展，然而糖羟基的选择性氨基甲酰化方法却鲜有报道。最近报道过一例硼酸试剂催化的方法，但反应条件苛刻（在乙腈中回流20-48小时），反应底物有限。

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研究内容

近日，华中科技大学董海教授课题组发展了一种SnCl₂/Me₂SnCl₂催化的糖羟基区域选择性氨基甲酰化策略（图1），该策略具有广泛的底物范围，反应条件温和（在乙腈中50 ℃反应1-7小时），选择性好，可以将氨基甲酰基高效引入吡喃糖苷的不同位置羟基上。更为有趣的发现是SnCl₂催化和Me₂SnCl₂催化所导致选择性的互补性：对于一些含有顺式二醇的糖苷底物，SnCl₂催化导致底物的直立羟基被选择性氨基甲酰化，而Me₂SnCl₂催化导致底物的平伏羟基被选择性氨基甲酰化。

图1 SnCl₂/Me₂SnCl₂催化糖羟基的互补区域选择性氨基甲酰化。

在以甘露糖苷为底物的条件筛选过程中，作者筛选出了SnCl₂和Me₂SnCl₂两种催化剂，并发现了它们所导致选择性的互补性，最后确定标准反应条件为：SnCl₂/Me₂SnCl₂ (0.1 equiv), DIPEA (0.2 equiv), 氨基甲酰基咪唑试剂(1.4 equiv)，反应在乙腈中50 ℃下进行。在此条件下（表1），对于含有顺式二醇的甘露糖、岩藻糖以及鼠李糖底物和多种氨基甲酰基咪唑试剂， SnCl₂催化导致直立羟基被选择性氨基甲酰化的产物收率为70-90 %，Me₂SnCl₂催化导致平伏羟基被选择性氨基甲酰化的产物收率为67-92 %，优于报道的硼酸催化的结果。

表1 SnCl₂/Me₂SnCl₂催化含顺式二醇底物的区域选择性氨基甲酰化反应。

随后，作者考察了含有顺式二醇、反式二醇以及1,3-二醇的其它糖苷底物（图2）。对于含有顺式二醇的半乳糖苷、阿拉伯糖苷以及来苏糖苷等底物，SnCl₂和Me₂SnCl₂催化表现出相同的选择性，即这些底物的平伏羟基被选择性氨基甲酰化(7c-12b)。对于含有1,3-二醇的糖苷底物，SnCl₂催化可导致底物的伯羟基被选择性氨基甲酰化(13-15)。对于含有反式二醇的糖苷底物，SnCl₂催化表现出低反应活性，而Me₂SnCl₂催化方法表现出高反应活性及良好的选择性(16-19)。

图2 SnCl₂/Me₂SnCl₂催化的对含顺式、反式及1,3-二醇糖苷的区域选择性氨基甲酰化。

最后，作者通过控制实验试图探索，SnCl₂催化导致顺式二醇直立羟基被选择性氨基甲酰化的原因（图3）。首先实验排除了酰基迁移的作用，因在图3a所示的实验中，没有观察到通过酰基迁移从1ba转化成1aa。最终通过比较不同酰基化试剂发现，只有同时含有α-H和咪唑基团的酰基化试剂，才会在SnCl₂催化下导致对底物直立羟基酰基化的选择性（图3b），但其作用机理尚不清楚。

图3 探索SnCl₂催化对底物直立羟基的氨基甲酰化选择性的控制实验。

作者提出的反应机理认为：在催化量DIPEA存在下，顺式二醇与SnCl₂/Me₂SnCl₂形成五元环活性中间体，该中间体与1-氨基甲酰基咪唑反应释放出咪唑，因而保证了体系在碱性条件下持续进行。SnCl₂形成的活性中间体可能其直立羟基亲核性更强，Me₂SnCl₂形成的中间体可能其平伏羟基亲核性更强，因而产生了互补的选择性。

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总结展望

董海教授课题组开发了以SnCl₂/Me₂SnCl₂为催化剂的高效糖羟基区域选择性氨基甲酰化方法，该方法操作简便、反应条件温和、选择性好、底物普适性广，尤其是对一些含顺式二醇糖苷，SnCl₂催化和Me₂SnCl₂催化表现出互补的选择性。该方法为高效合成含氨基甲酰基的糖类化合物提供了一种相对绿色的方法。

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论文信息

Site-selective carbamoylation of carbohydrates catalyzed by SnCl₂/Me₂SnCl₂ leading to complementary selectivity

Yang-Fan Guo, Tao Luo and Hai Dong

Org. Chem. Front., 2023, Advance Article

https://doi.org/10.1039/D3QO00607G

*文中图片皆来源上述文章

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通讯作者简介

董海 教授

华中科技大学

董海，华中科技大学教授，博士生导师，主要从事糖化学合成方面的研究。秉承绿色、高效、操作简便的合成理念，不断探索新的糖化学合成方法。在糖羟基选择性保护、糖羟基修饰策略、 硫糖合成、脱氧糖合成、寡糖合成、糖和蛋白相互作用等方面取得一系列创新性研究成果：（1）发现人名反应Zemplen酰基转移反应是一个误导了我们90多年的人名反应，甲醇钠和氢氧化钠催化的酰基转移反应完全等效，教科书中对该反应的介绍应该被修正；（2）深入系统的研究了糖羟基的选择性保护策略，通过对传统使用剧毒有机锡试剂方法的研究，首次提出其选择性由糖环本身的立体和立体电子效应所决定，打破了认为选择性由有机锡试剂决定的传统观念，从而在理论上指出可用其他试剂取代剧毒的有机锡试剂，并随后陆续发展了一系列环境友好，结构简单的催化剂（羧酸盐、酰基丙酮铁、三氯化铁和氯化亚锡）应用于羟基的选择性保护。（3）发展了一系列硫糖合成策略及通过光照脱硫反应合成脱氧糖的策略。自课题组成立以来，作为通讯作者已经在Org. Lett., J. Org. Chem., Green Chem., Chem. Commun., Chem. Eur. J. 等刊物发表论文四十多篇。

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