贵州民族大学王俊雷课题组 | 可见光诱导1,5氢迁移反应: 选择性N-α-C-H烷基化反应

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研究背景

脂肪酰胺广泛存在于生物探针、农用化学品、药物和其他功能分子中，C–H 键的直接功能化反应凭借其原子经济性，得到了研究者的广泛关注，因此，如何高效开发有效和区域选择性的 N-α-C–H 烷基化策略引起了合成化学家的极大兴趣。近年来，可见光催化的 N-α-C–H 键功能化反应相继被报道，但直接利用烯烃实现选择性烷基化的研究成果相对较少。

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研究内容

近日，贵州民族大学王俊雷课题组利用可见光催化，通过可见光介导 1,5-氢原子转移，实现了环状酰胺的选择性 N-α-C–H 烷基化反应。该反应可以选择性地对远端未活化的 N-α-C–H 官能团化，有着广泛的底物适用范围。同时，放大反应研究和对复杂的天然产物及药物分子进行的改性转化展示了该方法的合成潜力。

图1 胺的直接 N-α-C–H 烷基化研究。

作者以邻碘苯甲酰吡咯烷为模板底物进行研究，开展了一系列条件筛选与优化，在最优条件下，对反应的普适性进行考察（图2），主要对具有不同官能团的不同环状环酰胺、不饱和烯烃两个方面进行。含有 -Me、碳基和 -OMe基团的环状酰胺类底物也顺利地进行了转化，得到了中等到良好的产率。受保护的十氢喹啉得到了两种 N-α-C–H 烷基化产物，产率为 31%，发生了与之前不同的区域选择性。对于带有苯环的底物，也成功获得了 N 邻位 C–H 烷基化的产物。在对不饱和烯烃底物的考察中，-CO₂^tBu、-CO₂Et 和 -CN 基团被证明是可行的，得到了37%-79% 相应收率的产物。对于含有α、β-不饱和酮和醛中的烯烃，也进行了反应，得到了产率分别为 62% 和 77% 的产物。对于具有 -CF₃ 基团的烯烃，得到了 46% 收率的产物。除了典型的 Michael 受体外，还测试了各种具有不同官能团的烯烃。结果表明，2-乙烯基吡啶和4-乙烯基吡啶与模板底物反应平稳。此外，3-Cl 和 4-CF₃ 取代的苯乙烯成功地进行了 C–H 烷基化过程，产率分别为 69% 和 77%。在 4-OMe、4-OH 和 4-NH₂ 取代和非取代苯乙烯的反应中也得到了较低的目标产物产率，表明富电子烯烃不是良好烷基化试剂。

图2 反应普适性研究。

在应用研究方面（图3），作者利用该策略成功应用在六种天然产物及药物分子中得到了中等产率的产物，证明了该方法的可行性。

图3 天然产物及药物分子的应用。

进一步通过自由基捕获实验研究发现，TEMPO存在下，该反应被抑制，随后进行了控制实验、氘代实验。基于实验研究结果，我们提出了如下（图4）反应机理。光催化剂 Ir^III(dFppy)₂dtbpyPF₆ 在蓝色 LED 的照射下最初被激发，得到激发物质 *Ir^III(dFppy)₂dtbpyPF₆。还原剂 DIPEA 对 *Ir^III(dFppy)₂dtbpyPF₆ 进行单电子还原，得到 Ir^II(dFppy)₂dtbpyPF₆，进一步还原 3a，提供自由基中间体7，并同时形成基态 Ir^III(dFppy)₂dtbpyPF₆。随后，α-amide 自由基 8 由 7 通过分子内 1,5-HAT 过程形成。在烯烃受体 2a 上加入自由基 8，得到自由基中间体 9，在 H 原子提取后进一步转化为最终产物 3a。

图4 可能的反应机理。

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总结展望

综上所述，我们发展了一种可见光介导 1,5 氢原子转移选择性 N-α-C–H 烷基化的方法，高效实现了 N 邻位惰性碳氢键的活化。为定向构建 N 邻位含有功能化基团的脂肪酰胺提供新思路。这种转化在温和条件下完成，有着良好的官能团耐受性，以及出色的化学反应位点选择性。

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论文信息

Selective N-α-C–H alkylation of cyclic tertiary amides via visible-light-mediated 1,5-hydrogen atom transfer

Junlei Wang, Qinglin Xie, Guocheng Gao, Hongqing Li, Wenyun Lu, Xiaodong Cai, Xuemei Chen and Binbin Huang 

Org. Chem. Front., 2023, Advance Article

https://doi.org/10.1039/D3QO00914A

*文中图片皆来源上述文章

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