华中师大吴安心团队: I₂-DMSO介导邻羟基烯胺酮的双重官能团化/环化首次构筑C2,C3双取代色酮: 色酮并[2,3-b]吡咯

导语

色酮是大量天然产物和药物分子中的优势骨架。特别地，其衍生物——色酮并[2,3-b]吡咯，已被发现具有优异的生物活性。例如，该骨架作为链霉菌中TAN-876A的核心结构被首次报道。Pyralomicins是从土壤细菌Nonomuraea spiralis中分离的一组新的抗生素。目前，关于色酮并[2,3-b]吡咯-4(1H)-酮的合成方法报道极少，仅限于过渡金属催化的级联反应和PhI(OAc)₂介导的复杂底物分子内氧化C-N键的形成。因此，开发原料简单易得、无金属催化条件和目标化合物分子骨架多样的新颖的合成策略具有研究意义。
近日，华中师范大学吴安心教授课题组开发了一例I₂-DMSO介导的邻羟基烯胺酮的双重官能团化/环化首次构筑C2,C3双取代色酮——色酮并[2,3-b]吡咯-4(1H)-酮的新方法。相关成果发表于Org. Chem. Front.（DOI: 10.1039/d3qo01149f）。有趣的是，目标产物经过简单的后修饰即表现出优异的聚集诱导发光（AIE）性质，具有潜在的生物成像和治疗应用前景（图1）。
图1. 摘要图（图片来源：Org. Chem. Front.）

前沿科研成果

I₂-DMSO介导邻羟基烯胺酮的双重官能团化/环化首次构筑C2,C3双取代色酮——色酮并[2,3-b]吡咯

邻羟基烯胺酮已被证明是通过乙烯基C(sp²)-H官能团化合成取代色酮的最有效和最可靠的试剂。由于邻羟基烯胺酮的α位C(sp²)-H键具有较高的活性，已经广泛报道了邻羟基烯胺酮经α-C(sp²)-H官能团化得到含有多种取代基的C3取代色酮，如C3位点取代烷基、氟烷基、烯丙基、炔基、芳基、卤素、硒基、氨基、磺酰基等（图2a）。相反，由于β位C(sp²)-H键的活性较低，通过等效的β-C(sp²)-H官能团化合成C2取代的色酮是困难的，只有极个别实例报道，仅提供了C2位点氰基化或N-杂环取代的色酮（图2b）。根据文献调研可知，邻羟基烯胺酮的双重α,β位C(sp²)-H官能团化形成C2,C3双取代色酮的研究迄今尚未报道；以及后续在C2,C3双取代色酮的两个官能团之间实现分子内串级环化反应将是一项更具挑战性的任务。基于对烯胺酮的研究兴趣，吴安心课题组开发了首例邻羟基烯胺酮的双重α,β-C(sp²)-H官能团化构筑C2,C3双取代色酮，然后通过C2,C3双取代色酮上的两个官能团之间的分子内串级环化形成新的吡咯环，在一锅中构筑了4根新化学键和2个新杂环。

图2. 邻羟基烯胺酮C(sp²)-H官能团化构建取代色酮（图片来源：Org. Chem. Front.）

最初，作者使用苯乙酮（1a）、对甲氧基苯胺（2a）和邻羟基烯胺酮（3a）作为底物筛选最佳的反应条件。通过优化I₂当量，三种底物的比例、温度和添加剂，确定I₂用量1.5 eq，1a:2a:3a=1:2:1，在100°C下反应4 h为最佳反应条件。随后，作者考察了底物兼容性（图3）。首先，对于各种给电子基和吸电子基取代的苯乙酮均能以良好的收率转化成目标产物（4a-4s）。此外，对于具有较大位阻及稠环结构的底物也能兼容于该反应（4t-4w）。为了进一步研究反应的兼容性，作者测试了具有各种取代基的苯胺和邻羟基烯胺酮。烷基和苯基取代的苯胺兼容于该反应（4x-4z）。带有烷氧基和甲硫基的苯胺能被转化为相应的产物（5a-5c）。卤代苯胺也能以中等收率得到产物5d。此外，卤素、烷氧基或萘基取代的邻羟基烯胺酮在最佳反应条件下也兼容于该反应（5e-5h）。最后，反应在10毫摩尔规模的克级实验中进行，也能以中等收率得到目标产物。其中4d的结构也经过了X射线单晶衍射的确切证实。
图3. 底物拓展（图片来源：Org. Chem. Front.）
为了进一步验证该方法实用性和可修饰性，作者使用Buchwald−Hartwig偶联反应将电子给体吩噁嗪（PXZ）分子装载到产物分子4p和5d之中，并考察了其光物理性质（图4）。令人兴奋的是，在328 nm激发的乙腈/水混合系统中，这两种修饰分子4p-PXZ和5d-PXZ表现出了典型的AIE特征（图5a, 5b, 5d）。当水含量（f_w）低于70%时，没有观察到显著的荧光发射。随着水含量的增加，荧光发射迅速增强，在95%的水含量时达到最大值。为了更全面地了解光物理性质，作者测量了4p-PXZ在不同溶剂中的荧光发射（图5c）。当溶剂极性增加时，荧光强度降低，吸收峰红移，显现出典型的溶剂化效应。这些光物理特性表明，这些分子可能在生物成像、医学诊断治疗以及环境监测方面有潜在的应用。
图4. 反应的实用性研究（图片来源：Org. Chem. Front.）

图5. 光物理性质。（a）4p-PXZ在具有不同水含量（f_w）的MeCN/H₂O混合溶液中的荧光发射光谱；c=10^-5mol/L。（b）最大荧光强度随f_w的折线图。（c）4p-PXZ在不同溶剂中的荧光发射光谱。（d）使用紫外线照射（λ= 365 nm）的4p-PXZ梯度溶液在不同f_w中的效果图。（图片来源：Org. Chem. Front.）

为了探究反应历程，作者随后进行了一系列的机理验证实验（图6）。首先，苯乙酮（1a）可以通过I₂-DMSO有效地转化为苯基酮醛（1ab）和其水合物（1ac）（图6a）。以α-碘代苯乙酮（1aa）和苯基酮醛水合物（1ac）为底物，得到产物4f。1ac在没有I₂的情况下不产生4f，但添加酸可以产生4f。这些结果表明，1aa和1ac是可能中间体，碘氧化为氢碘酸所产生的酸性环境在反应中发挥了作用（图6b和6c）。随后，将TEMPO加入反应体系中仍然得到产物，表明该反应没有经历自由基途径（图6d）。使用甲基全氘代的苯乙酮（1a-D）作为底物，产物4f-D和4f-H的比例为13:7。这种结果表明，反应经过中间体G，通过失去H₂O或HOD以获得氘代和非氘代产物（图6e）。最后，从1a和3a的反应中分离出C的氧化产物C-I，C-I与2a在标准条件下反应不能得到产物4f，这表明C-I可能不是反应的中间体（图6f和6g）。
图6. 机理探究实验（图片来源：Org. Chem. Front.）
基于上述机理探究实验和相关的参考文献，作者提出了一个可能的反应机理（图7）。首先，苯乙酮（1a）经历碘代和Kornblum氧化后形成苯基酮醛（1ab）。然后，邻羟基烯胺酮（3a）对1ab亲核进攻产生中间体亚胺离子A，再通过分子内亲核加成转化为中间体B。中间体B失去HNMe₂，形成色酮C2取代的中间体C。随后，中间体C与4-甲氧基苯胺（2a）进行1,4-Michael加成，得到中间体D。脱水后，中间体D转化为中间体E，进一步异构化得到色酮C2,C3双取代的中间体F。随后中间体F经过分子内环化得到中间体G，最后脱水得到目标产物4f。中间体B、C、D和F均已被原位高分辨质谱仪成功检测到。
图7. 可能反应机理（图片来源：Org. Chem. Front.）
综上所述，这项工作首次实现了邻羟基烯胺酮的双重α,β-C(sp²)-H官能团化构筑C2,C3双取代色酮，同时也实现了官能团之间的后续分子内串级环化构筑色酮并[2,3-b]吡咯-4(1H)-酮骨架。这个无金属催化的方法底物易得、条件温和、兼容性良好。而且，目标产物经过简单的后修饰后表现出优异的AIE性质，具有潜在的生物成像和治疗应用的前景。
该工作以“I₂-DMSO mediated dual α,β-C(sp²)-H functionalization/bicyclization of o-hydroxyphenyl enaminones to construct C2,C3-disubstituted chromone derivatives: chromeno[2,3-b]pyrrol-4(1H)-ones”为题发表在Org. Chem. Front.（DOI: 10.1039/d3qo01149f）上。第一作者为华中师范大学2021级硕士研究生雷双桂，通讯作者为华中师范大学吴安心教授和华南理工大学高蒙副研究员。研究工作得到了国家自然科学基金（21971080, 21971079, 22171098）的大力资助。

课题组简介

吴安心课题组自2003年成立以来一直从事超分子化学和有机方法学研究。研究侧重点是基于分子集群的自分类原理探寻小分子自组织合成复杂结构体的内在规律，从而产生新颖的合成设计策略和探索新型合成方法学，并由此探求药物分子高效简洁的合成新方法，实现活性天然产物的一锅直接全合成；所开拓的I₂-DMSO组合试剂介导下基于原位捕获甲基酮构建杂环的反应系统被学界誉为是杂环合成工具箱（a powerful tool in the one-pot synthesis of heterocycles），在有机合成领域得到广泛应用。近年来，课题组开展了金属化学和自由基化学的研究，并取得了阶段性成果。课题组已经在国际知名学术期刊发表论文200余篇，包括J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., Org. Lett., Chem. Commun., Org. Chem. Front., Adv. Synth. Catal., J. Org. Chem., Chem. Eur. J.等国际知名期刊。课题组目前有博士6名、硕士6名。

教授简介

吴安心，华中师范大学教授，博士生导师，国务院政府特殊津贴专家，湖北省有突出贡献中青年专家，武汉市优秀科技工作者。1985年于兰州大学化学系获得学士学位。1988年于中国科学院兰州化学物理研究所获理学硕士。1988年至1994年，在兰州大学医学院药学系任教。1997年于兰州大学获得理学博士学位，师从潘鑫复教授。1997年09月至2001年03月，在香港科技大学化学系从事博士后研究，师从戴伟民教授。2001年04月至2003年07月，在美国马里兰大学化学与生物化学系从事博士后研究，师从Lyle Isaacs教授。2003年07月至今于华中师范大学工作。主持国家自然科学基金重点与面上项目十余项。
高蒙，华南理工大学副研究员，博士生导师，近年来主要致力于发光材料及其生物诊疗应用研究。主持了国家自然科学基金面上及青年项目3项、国家重点研发计划子课题、广东省自然科学基金杰出青年项目和广州市珠江科技新星项目，获授权中国发明专利21项，迄今以第一或通讯作者在Adv. Mater., Angew. Chem. Int. Ed., Adv. Funct. Mater, Biomaterials, Small等国际期刊发表SCI论文40余篇，其中ESI高被引论文4篇，封面论文5篇，他引4500余次，单篇最高他引400余次。