大药厂入局，中国的基因治疗还有多远？（上）
关键字：RAC 基因编辑
CAR-T疗法 第三类医疗
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导语
借力于基因测序技术的成熟，基因合成和编辑的快速迭代，从60年代的基因治疗概念的提出，经过30余年的探索，伴随着2017年美国三款基因治疗药物的成功上市，《Science》刊文基因治疗时代已经到来。基因治疗的技术背景、产业转化、政策和发展如何？基因慧为您分析如下，欢迎留言参与讨论。
一基因治疗给罕见病及癌症患者带来福音
2015年，患有脊髓性肌萎缩症的仅有8个月大的Evelyn接受了基因治疗[1]。现在，原本被认为活不过两岁的Evelyn几乎完全健康。而且当时一同参与临床试验的15名患儿全部活过了两岁，被认为是基因治疗在遗传病领域的一项重大突破[2]。
Evelyn一家，图来自网络
而早在2012年，六岁小女孩Emily Whitehead患有淋巴细胞白血病，在接受了创新性CAR-T疗法Kymriah临床试验后，癌症立刻得到缓解，此后五年都没有在体内检测到癌细胞[3]。
“几十年来的研究努力在今年为罹患严重和罕见疾病的患者带来了3款基因疗法，我相信基因疗法会成为治疗的主流，甚至有望治愈许多最为严重和棘手的疾病。”
美国FDA局长ScottGottlieb在2017年12月19日（美国时间）Luxturna成功上市的官方通告中就基因治疗给予了高度评价，图片来自网络
二基因治疗坎坷之路，政策从未停止变革
由于基因治疗涉及到改变人体的遗传基因，所以这也同样引发了很多伦理问题，同时基因疗法的研究之路也充满了阻挠和争议。
直到1990年才出现转机。第一个人类基因疗法临床试验获批。 美国国家卫生研究院NIH在W. French Anderson和Michael Blaese的不懈争取下，批准了首例基因治疗临床研究，四岁的Ashanti DeSilva因ADA基因缺乏导致严重的免疫系统缺陷而接受基因治疗，成功的将基因修饰过的T细胞注入患者体内。随着这项划时代意义的试验结束，在当时引起了极大的反响，野心勃勃的基因治疗专家狂热地开启了一系列基因治疗研究。
表1：2000年之前 部分基因治疗相关政策汇总
注：以上信息整理自卫计委、CFDA、FDA、基因慧等[5,6,7]
但是到了1999年，参加临床试验的18岁少年Jesse Gelsinger因为强烈免疫反应死亡，随即在2000年1月，FDA进行审查后几乎中止了所有与基因治疗有关的临床试验，整个基因治疗领域沦为过度科研的前车之鉴，促使全球各地重新审视自己的相关政策[4]。
表2：2001年至今 部分基因治疗相关政策汇总
注：以上信息整理自卫计委、CFDA、FDA、基因慧等[5,6,7]
其中，2018年1月9日，侯云德院士获得国家最高科学技术奖，作为最早研制系列基因工程载体和病毒载体的科学家，为中国的基因治疗奠定了技术基础。
三技术框架梳理
基因治疗（Gene Therapy）是一种利用基因去治疗疾病的技术。旨在将正常的遗传物质导入细胞以弥补基因异常导致的功能性蛋白质缺失。广义的基因治疗包括了基因重组技术、基因编辑技术和免疫治疗等应用较为广泛的技术。
图：基因治疗用于人的示意图
其中基因编辑的出现和相应技术的迭代，对基因治疗有着重要的加速作用。
基因编辑（Gene Editing）技术，简单地说可以概括为精准地编辑人类基因组的序列以达到治疗效果，包括纠正引发疾病的基因突变，将正常基因加入到基因组中的特定位点，以及去除有害变异的基因序列。迄今为止已经研发出四类核酸酶：大范围核酸酶，锌指核酸酶（ZFN）、转录激活因子样效应物核酸酶（TALEN），和最近的CRISPR/Cas9系统。CRISPR/Cas9系统与前几代技术相比，制造工艺简单，靶向精确，成本相对低廉，产生了更大的影响，被《Science》评选为2015年度突破。
CRISPR/Cas9来源于细菌的获得性免疫系统，利用gRNA靶向识别出目标DNA用Cas9核酸酶对DNA切割。在基因治疗中，病变的细胞可以通过两种途径进行基因纠正：离体和体内编辑。在体外治疗中，提取出体内靶细胞，经过核酸酶修饰再重新注入体内，避免免疫排斥造成的不良反应；体内途径则是直接用载体将基因操作工具导入体内发挥作用。除此之外，免疫治疗中的CAR-T细胞治疗也属于基因治疗范畴，通过体外的特异性增强免疫系统来达到治疗癌症等疾病。
图：CAR-T治疗的历史进展，来自《Science》
四大药厂入局，基因治疗产业迈向成熟
经过近30年的探索与发展，基因治疗正式进入高速发展阶段，其安全性和有效性正逐渐得到医药监管部门和医药巨头的认可，越来越多的中小型技术型公司获得资本的青睐，并在本世纪第二个十年开始，获得了快速成长的机会。而传统的制药巨头如葛兰素史克、诺华、辉瑞等则纷纷通过并购或合作加入到基因治疗领域，推动着基因治疗药物的成功上市。
2012年，荷兰UniQure公司的Glybera获欧盟EMA审批通过，作为首个西方国家获批的基因治疗药物，Glybera采用了腺相关病毒（AAV）作为载体，对于基因治疗领域具有跨时代的意义。
受此影响，美国的基因治疗公司也在2013年吹响了集结号，在这一年中，CAR-T三巨头（诺华、Kite、Juno）的Juno宣布成立并在同年完成1.2亿美元的A轮融资，基因治疗先锋Spark也正式从费城儿童医院中独立出来，完成了5000万美元的A轮融资，由华人科学家张峰创办的基因编辑公司Editas Medicine、专注于研发血友病基因治疗的Dimension Therapeutics、以及研发帕金森基因治疗的Voyager Therapeutics也均在这一年成立并完成融资。更有意思的是成立于1992年的老牌基因治疗企业Bluebird Bio也赶上这波热潮顺利完成IPO，登陆纳斯达克。一时之间，美国的基因治疗概念成为了资本市场最亮眼的版块。
在资本和政策的协同下，几家新药研发进入加快审查和开发节奏。2014和2015年，Calledon、Spark Therapeutics、Bluebird Bio在研产品MYDICAR、SPK-RPE65、和LentiGlobin分别获得FDA授予的突破性疗法资格，近些年有更多的药物获得突破性疗法资格，该资格是一个快速通道，能够帮助在研药物获得优先审评并加速批准。基因治疗是获得该资格最多的领域之一。
2016年5月，全球制药巨头葛兰素史克公司的基因疗法Strimvelis在欧洲获批，成为了世界上第一个用于儿童缺陷基因修复的商业化基因疗法，同时，这也被视为传统大药厂推动基因治疗走向市场的里程碑事件。其实，就商业利润而言，Strimvelis的上市对葛兰素史克公司是微不足道的，但传统大药厂却愿意在新时代来临前做好充足的准备，在价格和付款方式上做出了诸多尝试，并且积极推动着治疗场地固定等局限性问题。
时间进入2017年。刚刚在中国完成布局的Kite Pharma被Gilead以119亿美元收购、Juno也于近日被生物制药龙头Celgene收入囊中，随着传统大药厂们不断进入基因治疗产业下游，基因治疗正式步入产业成熟期。
图：基因治疗行业产业链示意图
据clinicaltrials.gov统计，目前注册的基因疗法临床试验约有469项，其中正在进行的208项，已经完成了156项。回看国内，继2017年国内多个CAR-T临床试验受CFDA受理后，有3个CAR-T疗法已经于一月份被拟纳入有限审评药品名单，国内的安科生物、国际的GE医疗等基因治疗上游企业在同安科生物等国内基因治疗中下游企业的合作联动，产业的初期格局正逐渐形成。
2018新年伊始，基因治疗资本化开始抬头。
生物制药龙头Celgene宣布以90亿美元收购肿瘤免疫治疗标志性企业Juno；诺华和Spark宣布合作，达成一项价值1.7亿美元的基因疗法研发推广协议。
五讨论：基因治疗未来的机遇和挑战
1）安全性 随着基因治疗针对的疾病愈发复杂，基因治疗的安全性和时效性逐渐成为了新的挑战，伴随着的要求将会更高。治疗基因的可持续性和可调控性表达是未来基因治疗的又一个重大挑战。
2）技术可行性以及知识产权问题。 我们在上文中介绍了许多成功以及失败的案例。诸如死于强烈免疫反应的Jesse Gelsinger，这一问题同样拷问着Juno公司。尽管目前研究数据证明CAR-T有望能够引发肿瘤治疗的革命，但是受限于临床研究患者数目，这一结果可能无法适用于整个肿瘤治疗市场。
3）疾病靶标及适应症狭窄。 基因治疗目前限于基础研究的限制，在适应症上并没有太多的选择性，而一些常见疾病则由于机理复杂，目前并不是基因治疗的首选。如何合理且有效的开展药物适应症的选择亟待解决。
4）个体化治疗 在精准医疗时代，个体化是未来疾病诊疗的主要发展方向。
5） 药物成本 诸如CAR-T等个体化疗法在治疗前的细胞制备过程中需要因人而异并不能完成规模化生产，这直接导致了成本飙升，难以普及。
6）定价过高 2017年4月，全球最贵药物Glybera下架，这款高达120万美金的基因治疗药物正式推出了历史舞台。近日，美国临床评估与审查研究所（ICER）就最新上市的“Luxturna”的价格发表了意见，在他们一份最新的报告中称：从给社会带来的经济利益方面来看，“Luxturna”基因疗法的价格比预期至少高出了一倍。
7）社会及伦理 除了政府部门的监管外，诸如人权、滥用、基因歧视等问题还需要全社会一起面对及参与。
参考资料：
1.www.sciencemag.org\news\2017\11\gene-therapy-s-new-hope-neuron-targeting-virus-saving-infant-lives
2.www.nejm.org\doi\full\10.1056\NEJMoa1706198www.cancerresearch.org/we-are-cri/cri-impact/stories/patients/emily-whitehead
3.www.nature.com/articles/3302354www.fda.gov/forpatients/approvals/fast/ucm405397.htm
4.www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/CellularandGeneTherapy/UCM376521.pdf
5.www.nhfpc.gov.cn/yzygj/s3585/201507/c529dd6bb8084e09883ae417256b3c49.shtml
6.www.sda.gov.cn/WS01/CL0237/15708.html
7.www.nhfpc.gov.cn/mohbgt/s9507/200903/39511.shtml
编者：尘灰 | 校对：Cindy | 审核：布三少
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