经济学人：研发、资本和商业三箭齐发，基因疗法未来可期
2022年8月2日 ，知名期刊The economist就基因疗法的前景，特别是价格突破对医疗的变革展开讨论。基因慧摘录编译如下，仅供学习交流。
一. 基因疗法的前景
获批产品和临床试验是十年前的超十倍
一位患者13岁时查出患有先天Leber遗传性视神经病变 (lhon)，该病是一种罕见遗传病，由nd4基因突变引起的，突变导致翻译的蛋白质出现缺陷，最终患者的视神经细胞遭到破坏，直至失明。确诊后不久，他接受了Lumevoq的基因疗法，通过将正常的nd4基因添加到视网膜和视神经细胞中进行基因治疗。目前为止，这位患者的视力由诊断时的模糊不清到几乎恢复正常。
这仅仅是基因治疗应用的其中一个例子，从获批数目和临床实验数量上，基因疗法的应用越来越普遍。
不完全统计2010年只有一项新的基因疗法获得监管机构的批准。但十年后，仅8月就有两种血液疾病（包括β-地中海贫血和A型血友病）的基因疗法获批。国际细胞和基因治疗行业组织再生医学联盟表示，目前有1,369个团队正在开发基因治疗，其中正在进行的临床试验有2,000多项。尽管大多数的研究正处于早期阶段，但据马萨诸塞州剑桥市生物医学创新中心的科学家称，到2030年，预计有40-50种新的基因疗法会被批准应用于临床。
2. 应用场景广泛：基因治疗应用于癌症、遗传疾病等多种场景
很多基因疗法将用于癌症的治疗。例如目前非常热门的CAR-T疗法（CAR代表“嵌合抗原受体”），就是从体内取出一些用来对抗癌症的T细胞，重新赋予一个能够识别癌症特异性特征的基因，并将它们放回体内发挥作用（见图1）。
图1. 常见基因疗法原理示意图
除了用于癌症治疗外，基因疗法也可以解决遗传疾病的问题。例如用于β-地中海贫血的Zynteglo，在8月17日正式被美国食品和药物管理局 (FDA) 批准，成为第三个遗传性疾病基因疗法，也是将细胞从体内取出，通过载体转化并放回体内。再生医学联盟的研究者表示，预计今年欧洲和美国获批的基因疗法将创纪录新高（见表1）。
表1. 已经获批或正在获批的治疗罕见病的重要基因疗法列表
3. 基因疗法的核心挑战和探索之路
同时，基因疗法也存在许多挑战。一方面目前的技术仍存在一定风险，另一方面由于成本费用高导致基因疗法价格昂贵。
更重要的是，有些基因疗法面临着同样新颖的可替代方法的激烈竞争，最终导致某些疾病倾向于用便宜（编者注：但往往不能持续）的方法去治疗，那么基因疗法有可能会偏于一隅，成为为治疗富裕国家少数患者的小众市场，而不是利于全世界数以百万计、迫切需要治疗的遗传疾病（如镰状细胞病和其他疾病）患者人群。
因此，基因疗法必须适应大人群可承受的方式去发展和优化，从而创造更多的医学奇迹。
（1）技术的优化之路
我们知道，基因疗法的思路是将目的基因导入到患者细胞中。原则上，找到想要的基因很容易，因为大多数罕见病是由于单基因拷贝异常引起的。接下来则是通过病毒载体将新基因带入至靶细胞。
同时，如何优化这个流程并降低成本，从基因治疗试验开始到现在，经历了30余年的探索。第一个基因治疗试验，于1990年开始实施，用于治疗患有ada-scid的病人，该病会引起特异的和严重的免疫缺陷。尽管它没有迅速发展成为一个商业产品，但它为许多基因治疗产品铺平了道路，这包括在2016年另外一种ada-scid基因疗法Strimvelis的获批。
但在1999 年，患有鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症（OTCD）的18岁的杰西·盖尔辛格 (Jesse Gelsinger) 在接受基因治疗4天后去世，尽管他的体内重新转入了一个用于修复自身先天无法代谢氨能力的基因，由于自身免疫系统对用作载体的腺病毒起了强烈反应，从而导致了他的死亡。这个消息震惊全世界，与此同时，也让该领域更多的科学家和研究者意识到需要去寻找更安全的载体。
由于腺相关病毒(AAV)在人类中普遍存在，并且在以往的认知中它们很少或者根本不会引起免疫反应，所以疫苗制造商会使用它们将翻译病毒蛋白的DNA转入人体细胞中。除此以外，AAVs在基因疗法中具有很大优势，因为它们有100多种不同的血清型，每种类型偏向感染不同的细胞，所以使用AAVs能够很好地定位于特定组织，例如视神经、中枢神经系统或肌肉。
AAVs载体并非绝对安全。近期对使用AAV载体的约150项基因治疗试验分析发现，35%的患者有严重的不良事件，包括意义不明确的脑成像结果。
另外，大剂量的载体也会涉及安全方面的问题。2018年，专注于肌营养不良症的基因治疗公司Solid Biosciences在其监管文件中承认，其正在开发的基因疗法的高剂量做法可能会增加副作用的风险。2022年8月，诺华制药公司（Novartis）报告了两起接受其基因疗法治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的儿童发生了肝脏相关死亡事件。日本制药公司Astellas在其开发的治疗罕见肌肉疾病（X连锁肌管肌病）的试验中，有3名儿童因肝功能衰竭而死于败血症和胃肠道出血，还有1名儿童因其他肝脏相关并发症而死亡。不过Astellas公司认为这些死亡是由对所使用的AAV载体的反应和潜在的肝病风险共同造成的，而不是单方面的。此外，也有人担心载体长时间在体内可能会引发癌症。2020年，一名使用基于RNA逆转录病毒作为载体的ada-scid患者接受Strimvelis治疗时患上了白血病，提供基因治疗方案的公司表示，这可能归因于基因将自身整合到基因组中的方式。
尽管总有一些负面报道，但一直有研究者认为AAV载体非常安全。因为AAV已经或正在用于数万名患者的250多项临床试验中，而且与抗癌药物相比，它的耐受性非常好。然而，尽管基因治疗试验中的患者在一开始就感觉非常不适，但在其他治疗方案基本无效的条件下，也会选择基因疗法，作为最后的希望的同时需要做好接受不良反应的准备。
2020年，专注于中枢神经系统错误的法国基因治疗公司Lysogene，在试验期间发生了一名儿童死亡事件，他们不得不暂时停止了包括其他临床试验在内的工作。尽管他们称，死亡可能是由试验之外的药物引起的，与实际正在调查的治疗并没有关系，但基因疗法试验存在并随机性带来的伦理问题会增加药物开发的成本和风险，因为监管机构通常会要求研究机构在拿到他们的批准后才能继续进行相关试验。这些问题的存在，一定程度上导致市场上基因疗法高昂价格的出现。
（2）成本优化空间
表2：近年获批的基因疗法价格（来源/基因慧整理）
用于治疗脂蛋白脂酶缺乏（lipoprotein lipase deficiency）的基因疗法Glybera在2012年获得了EMA的认可，成为第一个获得严格监管机构批准的基因疗法，也成为第一个标价为100万美元的药物治疗。
主要用于治疗RPE65基因突变导致的遗传性视网膜疾病Luxturna疗法，在2017年获得了批准，成为第一个获得FDA批准的基因疗法，罗氏公司将其定价为每只眼睛425,000美元。
2019年，治疗SMA的Zolgensma以210万美元的价格上市，正如患者家属描述的：“就像携带黄金一样”。用于治疗异染性脑白质营养不良（MLD）的Libmeldy疗法于2020年获得EMA批准，每剂成本为330万美元。
来源 | https://www.zynteglo.com/
在某种条件下，当基因疗法的价格远远超出了市场承受能力时，会出现退市的情况。以Glybera为例，它是第一个获批的疗法，但只售出一剂，便退出欧洲市场。Zynteglo，用于治疗β-地中海贫血的基因疗法，于2019年获得EMA批准，在德国开出180万美元的价格，但经过一番讨价还价后，便从欧洲市场撤出。在美国，Zynteglo给出的价格是280万美元。一些公司正在完全退出市场，这表明他们看不到前进的道路。随着获批的疗法数量的增加，价格和盈利方面更具有挑战性。
阿斯彭研究所和美国蓝十字蓝盾协会于2022年2月发表的一项研究，对90种基因疗法和细胞疗法的预期进行了调查。到2031年，550,000名患者在基因疗法和细胞疗法上的年度购置成本将达到300亿美元，对比该国目前处方药总额的5,770亿美元，虽然占比相对较少，但随着基因疗法产品数量的增加，预计民众会出现成本负担。
绝大多数人认为基因疗法的定价会是一场危机，这场危机有两个主要的驱动因素：研发和生产基因治疗新药的的工作量以及缺乏一次性干预终身有效的模型。基因疗法就像雪花一样，每个AAV程序和每个批次都是完全独一无二的。但是，这样的定制化并不意味着小规模。对于需要将载体导入大量细胞的疾病，例如杜氏肌营养不良症，需要使用至少50升的生物反应器为一个患者制作单次剂量，而基因疗法的生产成本从每剂100,000美元到500,000美元不等。很多情况是由第三方生物技术完成的，目前从供应商能力上还缺乏一定困难，业内人士称，想要进入基因治疗领域的生物技术公司可能需要长达三年的时间才能完全获得制造能力。
那么治疗是否物有所值，能在现在以及未来的一段时间内带来什么？以脊髓性肌萎缩症（SMA）为例，Zolgensma基因疗法通过为细胞提供正确的smn1基因来进行，而Spinraza则通过增加由非常相似但通常产量低得多的基因smn2制成的蛋白质的数量的方法进行，它的活性剂是一种称为“反义寡核苷酸”的分子。反义治疗正在进行各种尝试，通过使现有基因或多或少地表达使疾病症状得到缓解，但并不是永久性的，Spiraza需要每四个月进行一次。虽然制造成本远低于基因疗法，但它们仍然不便宜。生产Spiraza的生物技术公司Biogen每剂收费高达125,000美元。但这样的治疗更容易扩大规模，从而降低成本。
来源 | https://cn.bing.com/
由生物技术公司Biomarin制造的用于治疗血友病的Roctavian于8月24日获得EMA 批准，该方法治疗中使用的一种最新抗体只需要每两到四周给予一次，而不是像过去那样每隔几天给予一次。这种新的方法取得了巨大进步。经过工程改造，血友病患者无法自我产生的人造凝血因子可以在血液中持续更长时间。还有另外一些新方法可以降低抑制凝血的蛋白质的表达。
如果基因治疗能提供多年合理健康的生活，那么今天在基因治疗上投入大量资金可能是一项不错的投资，但这也是一个赌注。这个难题的答案是确保基因疗法变得更好、更便宜。所以各种公司都在寻找改进制造的方法。比如通过测试数百万种可能的细胞系，试图找到最有效地培养AAV等载体的细胞系；也有研究机构通过研究载体本身，试图使它们对免疫系统的刺激降低，从而更有针对性并且更有可能实际携带感兴趣的基因。
基因治疗虽然可以将一个新的基因放入基因组中，但如何控制它在基因组中的表达去向以及它可能造成的附加损害有哪些，科学家们并没有很好的思路。在过去十年，基因编辑取得了巨大的进步，它可以重新编辑现有基因中的遗传信息。有研究者形容：基因治疗像是给一辆漏气的汽车增加了第五个轮胎；而基因编辑像是在对房子进行修复。所以，基因编辑是一种特别有前途的治疗方法，主要通过取出造血干细胞，编辑后并重新导入患者的骨髓中。
目前，两种用于治疗镰状细胞病的基因编辑的临床试验已经在顺利进行中。据报道，十多名患者已经治愈，其中一种治疗方法可能会在明年获得批准。其实在更早时候，还有其他针对这种情况的基因疗法以及由此带来的竞争。
8月8日，辉瑞制药公司宣布收购生物技术公司Global Blood Therapies，并因此得到了一种阻止突变血红蛋白粘在一起的药物Oxbryta以及其他一些疗法。一种类似的基因治疗方法被用于通过编辑细胞性状来治疗艾滋病，使它们对艾滋病毒免疫。但居高的价格几乎让人无法接受。大多数艾滋病患者，与大多数镰状细胞病患者一样，生活在低收入和中等收入国家。
在这些每年花费70到200美元之间用于艾滋病抗逆转录病毒疗法的国家，即使有可能用新的基因治疗方法干预艾滋病，也需要花费2,000美元左右。虽然这看起来不太可能，但还是有部分先例存在的。最初开发目标特异性“单克隆”抗体时，它们的成本是巨大的。但在1998年至2009年间，方法的改进使商品成本降低了50 倍。所以，基因疗法进入中等收入国家，看起来也是有希望的。
无论如何，基因疗法仍然是科学的奇迹，尽管它们的创造极其耗时并需要大量人员投入，现在它们必须成为常规适用的医学奇迹。它们需要扩大所解决的疾病范围，增加疗效持续时间并扩大帮助的患者数量。在许多方面，想要达到上述效果，要付出比目前更大的努力，包括不断调整实验室研发策略、为罕见病筹集资金的慈善机构以及拼命想办法出售基因疗法产品的公司。这一切工作又是创造基因疗法医学奇迹的开始。
作者丨远方
编辑丨MN
审核 | 十方
原文出处：https://www.economist.com/briefing/2022/08/25/gene-therapies-must-become-miracles-of-medicine
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