治疗还可以更精准！中肿团队又一前瞻性研究引全球关注
让肿瘤精准治疗变得更精准，甚至成为“慢性病”，是临床专家不断努力的方向。
在这项研究中，徐瑞华教授团队首创了以基因组特征为依据的食管癌基因组肿瘤免疫分型（简称“EGIC分型”），发现了晚期食管鳞癌患者“特瑞普利单抗（PD-1抗体）+化疗”联合治疗模式的生物标志物。令人鼓舞的是，研究分析出超过75%的EGIC1型患者可在“化疗联合PD-1抗体治疗”中获益，一些患者在接近2年的随访期内依然存活。
这一研究为晚期食管鳞癌提供了新的免疫治疗决策手段。
寻找联合疗法的有效预测标志物
食管癌是危害人类健康的重大疾病之一。食管癌主要包括食管腺癌和食管鳞癌，其中食管鳞癌最为常见，占全球食管癌的85%。
长期以来，晚期食管鳞癌的治疗以单纯化疗方案为主，患者生存获益有限。“这种情况持续非常长时间，直到免疫治疗联合的出现，才打破了几十年‘化疗’为主的局面。”中山大学肿瘤防治中心研究员、主任医师王峰介绍。
近年来，多项研究也证实了“化疗联合PD-1抗体治疗”对晚期食管癌患者有一定疗效。但中肿团队还想进一步了解“这种治疗模下哪些病人更有效”？
为此，他们把目光投向了分子层面的疗效标志物。免疫原性和基因组变异事件是肿瘤基因组影响免疫治疗获益的两方面因素。研究团队对486名食管鳞癌患者的治疗前肿瘤组织进行了全外显子测序，并分析了肿瘤患者基因组特征和“化疗联合PD-1抗体治疗”获益的关系，鉴定了多个疗效预测标志物。
王峰介绍，肿瘤基因突变的数量，也被称为肿瘤突变负荷。在肿瘤发生发展的过程中，基因组还会出现基因片段拷贝数的增减，这种现象被称为拷贝数变异。一般而言，拷贝数变异是由基因组发生重排而导致的。因此，拷贝数变异能否成为优化预测标志物有效性的“助推器”成为他们研究的重点。
研究团队利用拷贝数变异对肿瘤突变负荷进行了优化，提出“新型肿瘤突变负荷”概念。研究证明，新型肿瘤突变负荷高的患者，使用“化疗联合PD-1抗体治疗”效果更好。
在此基础上，研究团队进一步构建了食管癌基因组肿瘤免疫分型。他们将免疫原性有利于联合治疗且风险致瘤变异阴性的患者定义为EGIC1型；将免疫原性有利于联合治疗或风险致瘤变异阴性的患者定义为EGIC2型；对于免疫原性不利于联合治疗或风险致瘤变异阳性的患者定义为EGIC3型。
研究发现，75%以上的EGIC1型患者在化疗联合PD-1抗体治疗中获得持续性获益，而EGIC3型患者则无法从中获益。
徐瑞华表示，该研究构建了可以精准预测“化疗联合PD-1抗体治疗”获益的EGIC分型，让晚期食管鳞癌患者免疫治疗决策更精准。
团队介绍，在此研究基础上，患者到医院则可先做基因测试，再根据敏感人群型别再开展治疗。对于获益不大群体，医生还将帮助他们寻求更优的治疗方案。
业界认为，该项研究结果非常宝贵，同时还能够帮助研究学者找到耐药的机理，从而进一步找到阻断耐药的途径等。
“虽然很多人觉得，这么努力推动却只延长了几个月的生存期，但我认为这是一种进步，为帮患者延长更多寿命，我们永远不会停止探索的脚步。”徐瑞华表示。
该研究获得了国家自然科学基金、中国医学科学院医学科学与健康科技创新工程、广东省科技计划、广州市科技计划等项目的资助。中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授、王峰教授为该论文的共同通讯作者。陈衍行博士研究生、王梓贤副主任医师、金颖副主任医师、赵齐副研究员为共同第一作者。
记者 | 陈乐 张芷莹
编辑 | 尹蓁 责编 | 张秀丽
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