“当细胞活动的内在机制被破解，从此人类就有了破解生命之谜的密码。”
荣膺诺贝尔奖的新发现
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2013年诺贝尔生理学或医学奖颁发给美国科学家詹姆斯·罗斯曼时，没人能想到他的发现“细胞的囊泡运输调控机制”会给未来6年的科学界带来这样大的震撼和惊喜。
△ 詹姆斯·罗斯曼获得2013年诺贝尔生理学或医学奖
左：诺奖获得者——詹姆斯·罗斯曼
右：瑞典国王卡尔十六世·古斯塔夫
01.破译生命未解之谜
人的身体就好比人类社会，细胞就是构成这个社会的关键因素。人类社会有多复杂，细胞活动就有多神秘奥妙。
在细胞的实际工作场景中，细胞内大多数分子（如：蛋白质）都很大，以致于无法直接穿过细胞中的膜结构去完成自己的使命，所以，需要时时刻刻进行细胞间的能量转换、信息识别与传递、物质运送等基本生命过程。而这一过程的进行依赖于一个复杂而又被精确调控的“物流运输系统”。
诺贝尔奖委员会将这一过程比喻为：人体犹如繁忙而巨大的"港口"。对"港口"来说，将货物准时准点地运送到指定位置，是最为要紧的。
而这一“港口”，我们称之为，囊泡。
这种直径40-100nm，具有完整膜结构的盘状细胞外囊泡不仅可以保护内部活性物质，其膜上的特异性表面配体能与受体细胞高效率结合，从而形成了一种全新的细胞-细胞间信息传递系统。
然而，细胞到底是怎么样“包装”出囊泡？囊泡又是如何准时抵达指定位置的？一直以来都是生命未解之谜。
可以说，无法解决囊泡的作用机制问题，就无法真正利用到“人体细胞间的高速公路”。
直至詹姆斯·罗斯曼发现“细胞的囊泡运输调控机制”，谜底才浮出水面。
02.人体内的细胞“物流系统”
詹姆斯·罗斯曼（James E. Rothman），毕业于哈佛医学院获博士学位。1978年进入斯坦福大学，开启细胞“物流系统”的研究探索。2008年，担任耶鲁大学细胞生物学系系主任；2013年因发现“细胞的囊泡运输调控机制”荣获诺贝尔生理学或医学奖。
“细胞囊泡的运输调控机制”就如同现实生活中的物流系统。物流系统的的精髓在于高效精准的转运和投放货物，细胞囊泡的运输调控机制同样如此。
首先用泡沫箱打包货物。有膜包被的小型泡状的囊泡包裹住待运输分子。然后运输货物并配送到具体地址。因囊泡有与细胞中膜结构组成成分相似的膜，因此可以通过膜融合的方式，穿过膜结构到达指定位置并释放。
而要实现这一点，膜融合的过程就不能出现半点差错。
△ 外泌体的电镜照片
在数十年探索膜融合的过程中，詹姆斯·罗斯曼发现了囊泡运输和靶膜融合的机制。
通过生物化学的方法，詹姆斯·罗斯曼鉴定出了相当于哺乳动物囊泡运输所用的“交通工具”的两种蛋白复合物，可以使囊泡融合到细胞膜之中。此外，他还解释了囊泡融合是如何实现专一性识别，在运输分子的过程中，准确抵达并识别目的地，为人类解开了生命最简单却又最不简单的运动过程之谜。
近年来，科学技术的发展日新月异。詹姆斯·罗斯曼等顶尖科学家们在此基础上逐渐将目光转向对囊泡的更深层次研究。作为囊泡的其中一种，外泌体参与细胞活动的重要调控，在多种疑难杂症的治疗方面崭露头角。
干细胞的最佳拍档——外泌体|
人体几乎所有类型的细胞都能分泌外泌体，但外泌体的功能取决于其来源的细胞类型。
干细胞来源的外泌体可通过囊泡，将干细胞的精华部分——mRNA、miRNA、IncRNA，还有细胞因子，或许还有点DNA，打包运出干细胞体外，通过“细胞间高速公路”来“快递”到人体各个组织内。
由外泌体介导的递送具有以下几个优点：
- 可异体使用。外泌体具有高度生物相容性，特别是间充质干细胞来源的外泌体，具备免疫惰性，可以解决异体使用的问题；
- 使用灵活。外泌体体积小，能够穿越人体厚实的组织屏障，如血脑屏障（BBB）等，也能够通过毛细血管，到达干细胞本身无法到达的区域；
- 易保存。外泌体在-20°C下存储6个月，-80°C长期保存，也不会损失其生物活性；（相比来说，干细胞只能够存储于-196°的液氮罐内，脱离这一环境后只能保持48小时活性，而外泌体只需要保存在家用冰箱内!)
- 稳定。外泌体可保护其内容物免于降解，从而防止某些活性成分快速降解；
- 可量产。外泌体可在培养基内大量富集。
MSCs外泌体具有免疫调节、抗炎和抗纤维化、抑制氧化应激、增强血管生成等作用。这主要依赖于其中的蛋白和核酸组分。例如MSCs外泌体富含糖酵解相关酶，可增加ATP的产生，减少组织细胞死亡。MSCs外泌体还含有VEGF、TGF-β1、IL-6、IL-10和HGF等细胞因子，有利于血管生成和免疫调节。
当前研究证明，间充质干细胞（MSC）来源的外泌体，在减少心肌梗死面积、减轻肢体缺血、增进伤口愈合、改善移植物抗宿主病、减少肾损伤、促进肝再生、减轻视网膜损伤、以及改善软骨和骨再生等方面具有重要作用。
而其中，外泌体治疗皮肤瘢痕和心脑血管疾病的效果，是最振奋人心的。
01.外泌体治疗皮肤瘢痕
国际期刊《Stem Cell Research & Therapy》发表了一篇最新研究成果，科学家发间充质干细胞分泌的外泌体有促进伤口愈合的功效。研究表明，间充质干细胞（MSC）具有旁分泌的特性，能够修复损伤组织、促进细胞生长及调节免疫反应。而外泌体（Exosome）作为细胞分泌的关键一环，可以通过大部分毛细血管而到达远处损伤部位，并且可以与现有已知活性药物进行组合，增强疗效，促进愈合。通过促进创面局部巨噬细胞从促炎M1向抑炎M2型转变从而有助于组织修复，抑制肌成纤维细胞分化和过度纤维化，从而减少瘢痕形成。
同时，外泌体含有丰富的miRNA-125A和miRNA-31，可显著促进血管生成，也通过刺激基质金属蛋白酶1（MMP1）的表达来调控细胞外基质沉积，从而促进创面愈合。
间充质干细胞外泌体的研究应用，为皮肤创伤患者提供更安全、有效的方法。2018年4月，FDA批准了Aegle公司的首个细胞外囊泡新药（IND）申请，以开始用于烧伤患者的临床试验。该公司通过分离纯化MSCs分泌的细胞外囊泡，用以治疗严重的皮肤病，包括烧伤和大疱性表皮松解症。
外泌体科学领域的领先公司---Capricor，拥有从心脏球源细胞（CDC）中分离纯化外泌体技术。外泌体提供了独特的潜力，不仅可以作为提供治疗的载体，还可以作为治疗药物。临床前研究表明外泌体具有治疗炎症和纤维化疾病、Duchenne肌营养不良症的潜力，甚至可以减少细胞死亡并减少纤维化或瘢痕形成。
西安市中心医院发研究团队突破技术难题，将外泌体与微球结合，同时精确控制其缓释时间，成功研制出世界首例外泌体靶向缓释微球生物支架。为创伤、烧伤、炎症、手术后遗症及各种顽固疾病的治疗，开辟出一条新的解决方案和治疗手段。
02.治疗心脑血管疾病新思路
外泌体本质上被认为是逃避免疫系统，即身体（如血脑屏障）允许外泌体穿过。
外泌体中的miRNA，可以调控基因表达，其比例比细胞更高，例如miR-155、let-7f、miR-199a、miR-221、miR-125b-5p和miR-22等等，参与多种生理和病理过程。例如外泌体释放的miR-125b-5p就有助于改善心肌梗死区功能。
当前研究发现，外泌体与神经退行性疾病的细胞间通信有关，患病神经元的外泌体不含任何有害蛋白，但也没有健康外泌体中发现的必要信号蛋白。而健康细胞的外泌体可以修复患病细胞的神经发育缺陷。
美国研究人员近日在美国《国家科学院学报》上发表的报告显示，细胞“货物”转运体——外泌体不仅对大脑神经元和神经回路的发育不可或缺，而且能够帮助受损的脑细胞恢复健康。这一发现将有助医学界开发脑发育相关疾病的诊断和治疗新方法。
疾病的内在机制一旦得以阐明人们就有机会找到攻克疾病的新方法在向生命求索的这条漫漫长路上除了外泌体，干细胞教给我们的还会更多
“
干细胞到不了的远方
就让外泌体去吧
”
参考文献（部分）
1.Exosomes: composition, biogenesis and function." Nat Rev Immunol 2(8): 569-579.2002
2.Extracellular vesicles: exosomes, microvesicles, and friends. J Cell Biol 200(4): 373-383.2013
3.Extracellular vesicles: biology and emerging therapeutic opportunities." Nat Rev Drug Discov12(5): 347-357.2013
4.Human umbilical cord mesenchymal stem cells and exosomes: bioactive ways of tissue injury repair[J].Am J Transl Res. 11(3): 1230–1240.2019;
--延伸阅读--
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