针对连续生物工艺和“智慧”生产的工厂设计
本文节选自《Facility Design for Continuous Bioprocessing and Smart Manufacturing: Attributes for Success》，详细内容，请参考原文。
奠定基础
在2013年美国国会关于现代化的一场听证会的证词中，FDA局长Janet Woodcock清楚地概述了行业持续推进连续生产平台的监管动力。她向生物生产组织提出挑战，要求它们利用工艺和设备设计方面的进步，来帮助提高生产的可靠性，增强工艺的稳健性，并降低生产成本。
时间推进到2017年，CDER完成了指南,“新兴技术的进步将应用于医药创新和现代化”，监管政策的重点是促进技术发展，使其可获得一种更稳健的生产工艺，且生产过程中的干扰更少，并确保设施资产可以支持这些先进的平台。
然而，连续生物生产并不是最近才出现的现象。基于灌流的生物反应器操作已经使用了超过25年。重点应用于低产量表达系统中的高价值、不稳定蛋白。这些系统面临着许多生产和监管方面的挑战。但是，随着新的平台技术、先进的设备设计以及自动化/控制系统的进步，连续生产正在迅速获得更广泛领域的接受。
[相关视频：XCell ATF细胞截留装置]
传统状态与未来状态
随着全球市场预计将超过2,000亿美元，该行业的生产成本也在不断上升，因此重点开始转变为优化产品-工艺-工厂的关系。当前生产科学的进步已可使滴度显著增加，这意味着相同产出的生物反应器体积更小。灌流式生物反应器操作可以提供更高的产能利用率，允许更小的设备获得相同的产量。
“传统”补料分批生物生产设施及其设备有一些共同的属性。
复杂的生产和公用设施系统
针对较低的平均产量和细胞密度而设计的工艺，导致效率低下
每个批次均需进行清洗和污染控制，成本昂贵，且通常工作繁琐
复杂、大型、固定式不锈钢设备平台
运行和维护成本高
资源和维护要求高
不灵活，需要针对特定工艺的专门设计
大量的不锈钢管道系统
不灵活的设备配置
高运营成本和资源需求
数量众多的过程中物料转移操作，增加了风险
复杂的不锈钢CIP/SIP清洗系统
由于温度、化学品、负载和自动化控制而导致的风险
如果你在传统的上游和下游生产中更关注特定的工艺设计属性，解决大量昂贵的复杂培养基的需求、微生物控制问题、大型层析柱的复杂转换方案以及复杂验证工作的执行的需要是常见的要求。
对于相似的生产输出，与连续工厂方案相比，传统的补料分批生产方式需要大量的物理和受控生产空间(图1)。空间的减少是因为连续系统对昂贵资源的利用率要比补料分批工艺高得多，后者通常平均滴度较低，且批次轮转需要大量的人工成本。
工厂布局是由单元操作、设备设计和配置、流程、隔离和控制策略之间的复杂关系所驱动的。
当公司开始实施连续生产时，应该有一个类似图2.4所示的决策过程。
从这样的分析，可以探索什么将成为工厂设计的关键属性。
对于连续生产，这些属性包括：
设计支持24/7（全天候）的运营方案
一个贯穿所有单元操作的协调工艺流程
支持高细胞密度、高产量表达系统的设备/单元操作
工厂设计围绕着“规模扩展”的方法
消除滞留/储存步骤
实现PAT驱动主动控制策略的过程控制平台
灵活的设备平台，支持显著的清洁降低和转换，特别是与一次性使用技术相关的设备
连续生产一瞥
相比补料分批生产操作，围绕连续生产的执行有一些关键的”成功标准”，其会影响工厂的设计。在图3所示的三个参考研究中，有三个下游层析操作；实际的层析柱数量可能会因为纯化策略而变化。
从工艺设计的角度来看，围绕连续工艺的执行有多种选项。对于一个典型的单抗 - 细胞平台，如下图4、5、6所示：
每种方案都有相应的设计策略，这些策略将影响工厂设计，包括布局、方向和隔离策略。对于选项1，在储袋中进行高密度细胞建库，同时采用密集的封闭式系统设计方案，将显著降低上游占地。在选择2中，高通量和多柱层析允许更有效地使用填料，降低每克产品的缓冲液消耗。它还允许使用预装的层析柱。对于选项3，整个工艺成为一个连续操作，在线稀释以及多柱层析操作将进一步降低缓冲液体积要求。对于这一选择，多柱层析纯化结合灌流式生物反应器，将可支持一个高效的、经过验证的连续生产平台。
[相关视频：OPUS预装层析柱]
支持连续生产的多柱层析允许使用更小的层析柱，降低柱床高度，且更容易上样和操作，可以在高循环速度或以模拟移动床配置中运行。这种同时处理允许使用相同的工艺时间，而使用更少的填料，最多减少50%的填料体积。在一个商业化案例中，从传统的补料分批层析操作转变为多柱轮转层析工艺，在2,000升的规模下，产量(g/L resin hr)提高了275%，填料成本降低了75万美元以上。
仔细看看其中一个关键的设计方法，可以看出工厂影响的重要性。图7所示的在大型储罐中进行缓冲液制备/储存的传统批次方法需要大量的空间、以及公用设施和操作支持。
缓冲液在线稀释允许工艺缓冲液的生产可以更为“及时”，并在“使用点”进行。这是一种简单的混合缓冲液的方法，使用一个(或多个)浓缩的原液，并根据需要添加水，以优化大体积缓冲液的生产，并消除储存要求。采用在线稀释方案(图8)可以很容易地将平台从不锈钢转变到一次性使用方案，并可以显著降低缓冲液罐的尺寸(30 - 70%)，并提高灵活性，以满足未来的体积要求。
这种方法的挑战也必须在工厂设计中解决。这包括一些要求的浓缩缓冲液可能更具腐蚀性，从而导致需要更高的安全性和材料规格。在混合操作过程中，温度和pH值的变化必须通过高水平的自动化控制进行连续控制。从设计上讲，这些系统是更复杂的系统操作，也导致了对更高水平的控制自动化的要求。
结果
所有这些如何转化为生产优化呢?有许多可用数据的例子。下面显示的数据例子给出了传统的补料分批和连续操作结果之间的一些鲜明对比。
在工厂设计开发过程中，连续生产也有很多质量优势：
在高滴度下的滞留时间更短；从14天减少到3天，减少了设备尺寸和空间需求
更短的工艺时间将导致更少/更短的中间性储存时间
实时过程控制意味着将有更快的反馈控制响应时间，以减少工艺漂移和偏差，提高质量，并降低风险
产生的大量在线数据将需要先进的、基于PAT的控制平台，通过使用QbD概念，增加过程控制，以提高对过程的理解
它打开了选择实时放行检测的大门，而不是依赖于质量测试
更高的可重复性和在线控制，目标是“受控”状态而不是仅仅维持“稳态”条件，这是FDA定义的主动控制策略的促成因素
接下来是什么?
行业和FDA都支持向连续生产模式的转变。将药物上、下游操作整合在一起的连续趋势可以从进入这一操作空间的公司数量中看出来。
这种转变的好处将是：
提高产量，降低资本支出和运营成本的要求
工厂将更小，更少的过程中物料
更高的产品质量和安全性
能够更快地响应市场需求的变化
原文：J.Odum, Facility Design for Continuous Bioprocessing and Smart Manufacturing: Attributes for Success. American Pharmaceutical Review, 2019.
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