针对高端疗法生产灵活性和生产力的一课
本文节选自对Oxford Biomedica首席技术官James Miskin博士的专访“Lessons for advanced therapy manufacturing flexibility and productivity”，由于水平有限，详细内容，请参考原文。
问：你们现在在做什么？
JM：Oxford Biomedica目前正在进行一系列的项目。由于我们是阿斯利康AZD-1222疫苗的主要生产合作伙伴之一，我们在COVID-19疫苗响应工作中发挥了重要作用。从去年年初我们开始与牛津大学詹纳研究所的团队接触以来，我们就参与了这个项目。
我们还在继续支持合作伙伴的细胞和基因治疗项目 -主要是我们的慢病毒载体核心领域，但现在我们也在扩大我们的能力，并积极致力于其它病毒载体系统。这基于我们最先从Kymriah®获得的商业生产经验和洞察力，这也为我们提供了良好的帮助，使我们能够以令人难以置信的速度交付和推动COVID-19疫苗项目。
就个人而言，作为Oxford Biomedica高级管理团队的一员，我全面负责几个不同的业务领域，包括质量、分析、工艺开发，以及我们的客户项目和联盟管理功能。
问：您能否介绍一下Oxford Biomedica迄今在应对COVID-19大流行中发挥的作用以及它是如何进行的吗？
JM：多年来，我们已经将自己建设成为一家重要的、专注于病毒载体技术的CDMO，主要围绕着我们的慢病毒载体平台。在那段时间里，我们认识了更广泛领域内的很多从业人员，包括牛津大学詹纳研究所的团队。
去年2月，詹纳研究所的团队鼓励我们加入一个联盟，他们计划建立一个主要(但不完全是)基于英国的组织，旨在将他们的ChAdOx平台技术推广到疫苗中。ChAdOx平台基于黑猩猩身上的一种腺病毒，从本质上说，他们想要找到一个能够大规模生产病毒载体的合作伙伴。很显然，这正是我们所做的，巧合的是，我们刚刚完成了Oxbox的建设，这是我们在牛津的全新生产工厂。该工厂为我们提供了四个完全独立的病毒载体生产车间，面积接近8000平米，非常大。这四个车间是为我们自己的病毒载体平台和合作项目设计的。
由于COVID-19，我们需要应对许多相互冲突的力量。最重要的是，还有我们员工的安全性- 我们要弄清楚如何在COVID-19大流行期间管理我们的方式，确保我们的员工感到安全，但我们也能够优先安排我们正在进行的项目。我们专注于确保我们的员工能够安全地、有效地完成他们的工作，无论是在现场还是远程，并且我们在所有面向客户的项目上保持尽可能多的投入，这是一个优先事项。这确实意味着我们必须做出一些艰难的决定，我们放慢了一些内部项目的速度，以释放尽可能多的产能和人力来处理面向客户的活动。
这些活动包括疫苗工作，那时，疫苗工作已发展成为牛津大学的一个开发项目。不久，阿斯利康也加入了。我们与他们进行了进一步的工艺开发，使一个小规模的工艺能够扩展到200L，最终达到1,000L。这一过程进行得非常顺利，到2020年夏末秋初，工艺已经进入GMP生产。我们已经设法为新工厂的四个车间中的两个(GMP5和GMP6)获得了MHRA许可证。
为了缓解资本支出限制，我们从一个名为VMIC(疫苗生产创新中心)的英国政府组织获得了一些支持。他们为我们提供了设备，作为回报，我们与VMIC签订了为期五年的协议，这是一个新组织，提供大量培训、文件、基本的质量管理体系和咨询，以加速他们的运营准备进程。然后，我们设法使另外两个车间 (GMP7和GMP8)投入运营。从2020年初秋到今天，我们一直在三个独立的生产车间中以1000L的规模生产尽可能多的批次。为了达到这个水平，我们显然必须改变我们的工作方式。例如，我们不得不招募大量新人，并对他们进行培训，这在COVID-19的背景下，本身就是一个很大的挑战。
问：在生物制造中建立和保持一定程度的灵活性的重要性是目前高端治疗领域的一个共同主题 – 您能分享一下您从过去18个月的高动态中获得的任何高水平的学习吗？
JM：首先，也是最重要的是，灵活性来自共同的方法。我们在Oxford Biomedica的工厂和工作方式都是针对病毒载体操作和GMP遵从性而设计的。此外，虽然病毒载体系统和它们各自的工艺是不同的，但在制造平台之间有一些显著的共性。例如，它们都涉及到人源细胞的操作和扩增，它们都是无血清悬浮工艺，还有大量的液体操作。
还有，我们长期以来的总体理念是利用完全一次性使用的制造平台，这可实现工艺之间的快速转换。在过去的一年里，对一次性使用组件的依赖已经被置于巨大的压力之下，因为如此多的公司试图如此迅速地制造如此多的产品，但总的来说，我们的经验证明，你可以很容易地将良好的实践和相关的商业制造方法应用于类似的技术。
问：更具体地说，制造技术创新的关键进展和趋势是什么，尤其是这将使未来的生物制造工厂具备它们所需要的各种能力 - 首先，在灵活性方面如何？
JM：我认为一次性使用技术可能是灵活性最大的单一贡献者。尽管我们现在面临着使用一次性技术的供应链挑战，但实际上，这仍然是实现不同目标的一种非常明智的方式。例如，如果您在设计工厂时考虑到独立和隔离的空气处理，它有助于您在产品之间进行快速转换，并更有效地利用所有设备。它减少了对清洁验证之类的要求，后者可能会阻碍我们现在正在进行的许多工作。
从技术的角度来看，另一个重要的点是有能力处理不同的细胞系和不同类型的工艺，例如瞬时转染和感染。
问：那么对于生产力呢？
JM：这是我们公司花费大量时间的地方。在Oxford Biomedica，我们一直将创新作为重点。这是我们公司的核心价值观之一。首席科学官和我在基础平台、分析和工艺创新方面都有重要的团队在工作。我们还致力于我们自己的治疗产品的创新，我认为，作为CDMO合作伙伴，同时也有我们自己的研发项目，使我们对一些技术和生产力方面的挑战有了独特的见解。生产用于CAR-T项目的病毒载体是一回事，因为它对需要的载体数量有明确的定义，但生产用于治疗肺部疾病，如囊性纤维化，的慢病毒载体则是另一回事，这也是我们正在与勃林格殷格翰以及英国CF联盟合作的一个领先项目。这些类型的挑战促使我们在工艺和平台技术上进行创新，我们开发了许多不同的技术，使我们能够提高生产力和产品质量。其中一些是专利技术，目前我们还不会明确解释，但宽泛地说，是添加物和新的分子生物学方法使我们能够在上游工艺的某个阶段提高生产力。我们还开发了一种Translational Repression in Production（生产中的翻译抑制，TRiP)系统，我们已经在一系列载体系统 (包括Lenti、AAV和AV) 的概念验证研究中证明了该系统。当一种特定产品的转基因实际上对我们试图制造的载体的生产力有害时，它的好处就体现得最为明显。在这些情况下，TRiP系统使我们能够通过翻译(而不是转录)抑制巧妙地降低表达水平，并使我们能够挽救滴度显著受到该挑战阻碍的产品的生产力，同时保留使用强大的启动子，以使靶细胞中的基因表达最大化。我们将继续以这种方式寻求创新。我们目前有许多项目着眼于工艺中的新添加物和过程控制策略，以实现更好的一致性和可重复性。
所有这些都有助于我们提高生产力，在某些情况下，这些技术已在多个平台上得到证实：不仅是慢病毒载体，而且还有其它载体类型，如腺相关病毒 (AAV) 或腺病毒。然而，如果我们要继续解决这个行业所面临的生产力挑战，就需要进一步的创新。过去18个月告诉我们，病毒载体有更广泛的应用，不止基因和细胞治疗，还包括免疫和疫苗领域。
问：那么质量呢？
JM：我从两种不同的角度看质量。首先，是从合规性的角度来看质量，这一点我前面已经提到过了 -拥有稳健的质量管理体系和工作方式，并对意外的过程中事件进行真正严格和全面的调查，绝对是至关重要的。在这个方面，维持组织的遵从性显然是非常重要的，我们非常认真地对待这方面。
其次是与产品相关的质量，例如关键质量属性。这就是工艺和分析创新能够真正发挥作用的地方 - 例如，降低工艺和产品相关杂质。在工艺方面，如果你提高产量，通常你可以发现，单位载体的相对杂质含量会降低，这是非常有帮助的。在分析方面，对杂质及其成因有一个强有力的、技术上详细的理解，可以帮助您从一开始就尝试去除或避免产生杂质。
另一个关键的考虑是如何进行检测。许多从事细胞和基因治疗的人思考生产工厂的方式过于简单，往往仅基于洁净室的面积。但实际上，这也与你如何对这些产品进行物理检测有关 -如何确保你的分析方法足够稳健、可重复、准确、精确，并具有足够高的通量，能够应对生产车间增加的需求。我们在分析自动化相关的创新上花费了大量的时间和精力。我们有很多机器人项目正在进行中，以用于一些关键的细胞和分子生物学分析，我们也有一些有趣的项目，着眼于如何利用开发中非常丰富的数据包。我们正在应用人工智能和机器学习来更好地掌握那些杂质是什么，它们为什么会存在，以及你可以做些什么来操纵和提高产品质量。
问：…最后，成本效益方面呢？
JM：我上面提到的很多东西都会对成本产生积极的影响，因为当你提高生产力时，商品的净成本通常会降低。这一点很重要，因为它可以让你解决其它更重大的挑战。例如，肺部和肝脏疾病的靶点很大 -你需要很多载体 - 除非你能大规模生产，否则追求这些靶点是不划算的。这推动我们朝着创新的方向努力，以解决这些技术挑战。
不过，这不仅仅是一个规模放大问题。对于一些载体工艺方法，规模放大在技术上是非常具有挑战性的，例如瞬时转染。我经常对我的开发团队说，将瞬时转染工艺放大到200L以上是非常棘手的! 实际上，我们已经开发了一些新技术，使我们能够做到这一点，但也许更相关的是，经过大约20年的努力，我们最近在用于载体生产的稳定细胞系上取得了很多进展。今天，我们有许多候选细胞系不是用于标记载体，如GFP，而是用于真正的治疗性产品。这为未来产能的增加和放大开辟了一条全新的道路。
我们也一直在研究上游工艺的各种方法 – 补料分批工艺，灌流，诸如此类的东西 -这可以让你在使用相同大小的设备的情况下提高生产力和产量。
问：与该领域日益相关的另一个主题是，需要建立足够的劳动力以允许该行业继续发展和繁荣 -您对这个问题的看法是什么，以及应该如何解决这个问题？
JM：这确实是我们必须面对的重大挑战。我们和任何其它组织的好坏取决于为我们工作的人。我认为有很多不同的方法是很重要的。
例如，对我们来说，文化扮演了一个巨大的角色。保持和发展我们的文化是当务之急。我们培养我们的员工，确保他们觉得自己是文化的一部分，这是一个他们真正想留在这里的文化。同样重要的是，我们的员工要继续学习，为他们规划好职业道路，为他们未来提供机会。留住我们的员工意味着确保我们在这个充满竞争的市场有足够的竞争力。我们在英国的东南部，在我们的行业和相近的技术领域中有很多其它的公司，他们知道Oxford Biomedica的员工非常训练有素，技能高，因此是非常有吸引力的。我们的工作就是要确保我们和其它雇主一样有吸引力，我个人非常看重企业文化。每个人都想做自己喜欢的工作 - 他们不介意做很多艰苦的工作，但他们想要享受自己所做的事情。我认为这是一切的基础。
我们也要参与那些我们认为对行业很重要的项目。在英国，一个重要的项目是高端治疗学徒社区(ATAC)。这是几年前我参与的一个政府特别工作组(高端疗法制造特别工作组)提出的一个行动，说明了培养细胞和基因治疗行业的技能的重要性。我们作为一个组织，即使不是最大的采纳者，也是其中之一。我们有许多不同级别的学徒，允许新人进入并学习他们行业所需的技能，但这也是一种留住人才的工具，允许我们的一些关键人才学习新技能和新方法。
除此之外，我们希望能像我们公司一样增加博士水平的培训。在商业领域，我们总是偶尔会有博士和工程师学生加入，但现在我们是一个更大的组织，我们有机会增加这些人数。为此，我们最近被英国资助机构BBSRC宣布成为OXB领导的合作培训伙伴关系(CTP)的资助对象。我们已经与牛津大学和伦敦大学学院(UCL)这两个领先的学术组织合作，从2022年10月开始，我们将在三年内培养24名博士生。要想向前发展，关键在于确保整个行业拥有足够的人才，其中一个关键部分就是努力吸引学生人群。我们的早期职业发展重点是在商业领域寻求在当地社区、当地学校做更多的拓展。事实上，我们很多人在学校做志愿者，做关于科学和技术的演讲，介绍为什么这是一个好的职业计划。
问：最后，您能总结一下未来12-24个月的主要目标和优先事项吗？包括对您自己的角色，以及Oxford Biomedica。
JM：Oxford Biomedica正处于其发展的一个重要阶段，作为一家公司，我们从来没有这么“大”过，我们的价值从来没有像现在这样“高”过，我们的收入也从来没有像现在这样高过，所以我们处于一个非常强大的地位，可以基于此发展壮大。
作为一个组织，我们主要以英国为基地，但不是以英国为中心：我们是一个全球化的组织，我们的所有合作伙伴几乎也是如此。确保我们保持全球视野和竞争力对我们的未来至关重要，这显然是我们前进时必须考虑的事情。从我个人的角度来看，英国脱欧对我们行业并没有积极的影响，这是非常不幸的。这使我们有必要采取一些步骤，以确保我们能够为包括欧洲在内的全球所有合作伙伴提供良好的服务。
我认为，COVID-19向我们表明，我们这种创新型高科技组织是有前途的 – 这是一个已经开始发展并证明了其能力的行业。
通过与诺华的合作，我们生产的产品如今在36个不同的国家销售，这显然意味着我们受到全球众多监管机构的审查。这真的让你对商业生产的挑战有了一个深刻的认识。这并不容易：保持符合国际法规的生产能力至关重要，我们将继续在这方面进行投资。
从根本上说，我们仍然是一家产品和平台公司 -我们是作为一家产品公司成立的，我们将继续开发我们自己的疗法。作为一家公司，我们现在更有能力支持创新，不仅是在平台技术上 - 我之前讨论过的制造和分析 - 而且在产品方面。我们是第一个将慢病毒载体直接注入患者体内的公司，这是几年前的事了。我希望我们能继续以这种方式开发一些真正有趣的候选产品，要么自己开发，要么与合作伙伴一起开发。
我们的董事会、投资方和股东都相信我们的战略。我一直不明白，为什么这种对大型制药公司来说非常合理的混合模式活动，在生物技术领域却被认为是不可接受的。当然，我相信多年来我们获得的很多见解和我们的很多优势都来自于我们作为CDMO和治疗药物开发商的工作。这不是一个简单的选择 - 你必须考虑如何适当地优先安排每项工作 - 但如果你做得好，这些都是互利的工作。
原文：J.Miskin, Lessons for advanced therapy manufacturing flexibility and productivity. Cell & Gene Therapy Insights 2021; 7(11), 1581–1589.
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