境外的最新国产灭活疫苗数据，回答了哪些问题？
Editor's Note
国产灭活疫苗中科兴发表的数据不少，很多发现也是一致的：这是一个有效的疫苗，但需要考虑选用更高效的疫苗作加强。
The following article is from 知识分子 Author 周叶斌
关于灭活疫苗，加强针效果、特殊人群安全性等数据……| 图源：Flickr.com
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○上海新冠死亡病例的出现再次提示我们，患有多种基础疾病的老人接种疫苗的迫切性。目前，我国的疫苗接种仍有不足，特别是老年人，作为新冠高危人群，他（她）们的接种率相比其它人群低很多。如上海截至4月中旬，60岁以上老人全程接种率仅为62%，加强针接种率仅有38%[1]。另一方面，即便目前全世界新冠疫苗全程接种人数已超40亿[2]，疫苗犹豫仍然普遍存在，一些人对疫苗的作用、安全性有各种疑虑，如灭活疫苗对老年人是否安全，是否有效？对奥密克戎是否有效？小孩接种疫苗是否安全？对于国内广泛使用的灭活疫苗，虽然研究数量远少于mRNA疫苗，但在境外多个国家和地区也有应用的科兴灭活疫苗还是给我们提供了许多参考，这些研究披露的信息应该被广泛了解，或许也能消解不少人的疑惑。
撰文 | 周叶斌
责编 | 刘楚
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科兴疫苗在老年人中安全有效
科兴疫苗在巴西、土耳其以及印尼等地进行的三期临床试验中受试者主要以60岁以下的健康医务人员为主 [3]，这使得很多人担心这个疫苗在老年人以及有基础疾病的人群里是否安全，有效性是否足够。
时至今日，这种担忧仍然是一些人疫苗犹豫的原因。而我国新冠疫苗接种又是率先从健康的18-59岁成人开始推行，也让一些人留下了这个疫苗不适合老年人或有基础疾病的人的印象。
但境外使用科兴疫苗的国家地区都在早期就开展了老年人的疫苗接种。一些相关的真实世界科兴疫苗有效性跟踪更是在2021年上半年就陆续公开，提供了非常充足的老年人有效性、安全性数据支持。
比如一篇在2021年9月发表于《新英格兰医学杂志》的关于智利的真实世界研究报告，回顾分析了当地从2021年2月到2021年5月接种科兴疫苗与未接种疫苗的人群，发现接种完两针科兴疫苗对有症状的新冠防护有效性为65.9%，对住院防护的有效性达到了87.5%，与之前在巴西的三期临床试验结果相似 [4]。
更为关键的是，智利的这项研究是基于覆盖全国80%人口的国家医保数据，超过一千万人被纳入分析，其中接种过两针科兴疫苗的人数超过四百万。在这个庞大的样本里也有非常多的老年人，其中60岁以上老人超过250万人，甚至80岁以上老人也有近50万，足以做针对性的亚组分析。在60岁以上老人的亚组分析中，接种完两针科兴疫苗防有症状新冠有效性为66.6%，防住院有效性为85.3%，与所有年龄段人群的结果一致，进一步显示科兴灭活疫苗在老年人中也是有效的。
当然，这个2021年的研究属于比较早期的跟踪，研究对象接种疫苗时间也较短，感染人群的新冠突变株也以当时在南美占据主流的阿尔法和伽马病毒株为主。面对现在在全球流行、免疫逃逸严重的奥密克戎突变株，这项研究里的疫苗有效性数字可能不再适用。但从疫苗安全性角度，这一研究告诉我们已有很多老年人完成了科兴疫苗的接种，也因此在疫情中得到了保护。
换句话说，老年人群接种科兴灭活疫苗的安全性已经得到大规模人群验证，这一点对于现在还在犹豫是否能接种疫苗的中国老年人来说，并不过时。
随时间推移疫苗有效性的下滑
在2021年夏天新冠德尔塔突变株开始席卷全球时，科学家就发现新冠疫苗的有效性，特别是防感染或轻症的有效性，随着时间的推移会出现明显下滑。这一现象几乎影响所有已上市的新冠疫苗。
相对欧美主流接种的mRNA疫苗，灭活疫苗起始产生的有效性要低一些，随时间免疫防护的下降也更值得担忧。智利、巴西等最初以灭活疫苗接种为主的国家在后续的跟踪中也证实灭活疫苗随时间推移有效性有明显下降，纷纷展开通过接种增强针提升保护的策略。
其中一个颇有代表性的研究是巴西的科兴疫苗真实世界跟踪，这项研究于2022年2月正式发表在 Nature Medicine [5]。研究跟踪的时间跨度从2021年2月到11月，主要感染突变株为德尔塔。
从研究结果来看，两针科兴疫苗防新冠感染的有效性在接种后两周达到峰值50%左右。在18-59岁人群中，这一有效性持续到6个月左右开始下滑。但在60-79岁老年人群中，在3个月左右有效性就下降到40%以下。80岁以上人群3个月后有效性仅有30%，4个月后继续下滑到20%左右，基本等于失去防感染的能力。
更值得关注的是防住院与死亡的有效性数据也在老年人群中出现了显著下滑。接种两针科兴疫苗后一个月后，18-59岁人群防住院与死亡有效性峰值达到了90%，半年内都维持在80%以上。而60-79岁老人峰值保护率在80%，6个月后下降到72.6%。有效率下降最严重的问题出现在80岁以上人群，防住院与死亡的峰值有效性仅为68.7%，接种后4个月时下降到50%左右。
多项研究都证实，在老年人中灭活疫苗有效性下滑较快，为此世界卫生组织（WHO）也在2021年10月推荐在接种科兴或国药灭活疫苗后3-6个月再次接种增强针 [6]。
自2021年我国开展灭活疫苗接种计划开始，迄今我国的绝大多数人群距离接种完两针灭活疫苗疫苗都达到3-6个月，第三针对于维持这些人群的保护将非常重要。除此之外，对于老年人这样的高危人群，我们还需要考虑进一步提升接种效果，才能达到保护作用。
灭活疫苗对奥密克戎的防护作用
除了时间对疫苗有效性有影响外，奥密克戎突变株由于与原始病毒株相比有较多突变，免疫逃逸严重，也大幅冲击了疫苗的有效性。而奥密克戎又恰恰是当前包括中国在内全世界正在面对的主流新冠突变株。
不少人也有这样的疑惑：现在的疫苗是针对原始病毒株做的临床试验研究，如今病毒都有那么大变化了，原来的疫苗还有用吗？
但从目前的研究来看，现有疫苗对奥密克戎仍然有防护作用。包括科兴疫苗也在海外的研究中显示了防重症、死亡的作用。
对于中国内地来说，灭活疫苗对奥密克戎防护作用最有参考价值的研究来自香港大学研究团队于3月上传的一篇预印版论文 [7]。该论文分析比较了1-3针科兴灭活与复必泰mRNA疫苗在香港2021年12月-2022年3月初奥密克戎疫情中的有效性。
为什么说香港的这项研究对内地极具参考意义？一方面是目前疫苗有效性跟踪研究大部分来自欧美，这些国家接种以mRNA疫苗与腺病毒疫苗为主，与我国接种的灭活疫苗不同，很难借鉴它们的数据。另一方面关于灭活疫苗的跟踪研究大多则来自智利、巴西等出口国，但这些国家经历过几轮疫情，存在大量的过往感染带来的免疫基础。而中国由于之前防疫的成功，具有过往新冠感染史的人极少，即便接种的是同一种疫苗，自然免疫背景的差异也会干扰疫苗有效性的解读。
而香港地区在奥密克戎之前也是通过严格的防疫措施维持清零。当地的疫苗有效性，特别是科兴疫苗的有效性，对于内地来说是在类似过往免疫背景下、同一个疫苗的研究数据，更具有参考价值。
研究结果来看，无论是科兴灭活疫苗还是复必泰mRNA疫苗，对奥密克戎轻症的防护作用有限，接种完三针复必泰疫苗有效性也只有70%左右，三针科兴疫苗的有效性则在40-50%。
需要指出的是，当前新冠疫苗并不完美。考虑到这个突变株潜伏期较短，又主要攻击上呼吸道，现有疫苗很难在呼吸道黏膜处有极高浓度的中和抗体，对于防感染或轻症效果已经很难达到预期。
但好在最关键的降低重症以及死亡的风险数据要比防轻症的有效性好很多。上述研究显示，无论哪个疫苗，接种三针后防护死亡的有效性在所有年龄段包括80岁以上高龄族群都达到96%以上。这一有效性意味着接种完三针疫苗，相较未接种时，新冠死亡的风险降低96%以上。这可以说是非常好的防护。同时，这些数据也提醒我们，高危人群完成三针疫苗接种极为重要。
虽然接种完三针科兴灭活疫苗在香港大学的研究中显示出了不错的防重症、死亡有效性，但在该研究中，我们也不难发现灭活疫苗与mRNA疫苗仍有明显的差距。例如，对于只接种了一针的老人，复必泰70-79岁年龄段防死亡有效性到达了80%，而科兴仅为50%，80岁以上复必泰还有70%，而科兴只有40%。对于80岁以上老人，两针复必泰就能达到接近90%的防死亡有效性，而科兴仅为66.8%。
考虑到越高龄，新冠病死率越高，这些差距意味着，对于老人特别是高龄老人来说，科兴灭活疫苗在完成三针接种前，保护作用是有欠缺的。而对于很多还未接种第一针疫苗的中国老人来说，完成三针接种所需要的时间将是个过于漫长的过程。
灭活疫苗是否还是最好的增强针选择？
港大的研究不足的地方在于，第三针加强针的观察时间很短。香港地区从2022年1月1日开始接种第三针疫苗，而这项研究的观察时间截止是3月初，这意味着研究中第三针的有效性都是刚接种完不久。前文中我们已经提过，在德尔塔时期巴西、智利等国就发现科兴等灭活疫苗随时间有效性下降较快。所以我们必须要考虑，在更长的时间范围内，三针科兴灭活疫苗还能等于三针复必泰吗？或者说，灭活疫苗还是在奥密克戎时代合适的增强针选择吗？
2022年1月发表在《柳叶刀》上的一篇论文 [8] 中，巴西的研究人员开展了一项包含1300多例样本的随机四期临床试验，受试者均已完成两针科兴疫苗的接种，在试验中分为四组分别接种一针强生腺病毒疫苗、阿斯利康腺病毒疫苗、辉瑞/BioNTech mRNA疫苗与科兴疫苗作为增强针。虽然任何一种增强针都增加了受试者的总抗体与中和抗体，但辉瑞/BioNTech mRNA疫苗的增强效果最好，而科兴疫苗同源增强抗体增加最少。研究人员还抽取部分受试者血清做了奥密克戎的病毒中和试验，发现科兴同源增强后对奥密克戎的中和抗体转阳率仅为35%，而另三种疫苗增强后90%的受试者血清可检测到奥密克戎中和抗体：
这类免疫学研究指向对于用科兴完成基础免疫的人来说，使用其它免疫原性更好的新冠疫苗做增强可以诱导出更强的免疫反应，或许会对应更高的保护力。也正是由于有很多类似的异源接种免疫学研究，不少国家地区都鼓励灭活疫苗接种者做异源增强。
前文提及的巴西观察科兴疫苗有效性随时间变化的论文里，也记录了用辉瑞/BioNTech mRNA疫苗做增强的结果，发现用mRNA疫苗增强后，即便是80岁以上老年人群，防住院有效性也能在两周内迅速提升到89% [5]。
2022年3月底，巴西的研究人员又上传了一项在奥密克戎流行时期，接种两针科兴疫苗的受试者分别用科兴做同源增强与用辉瑞/BioNTech mRNA疫苗做异源增强的有效性比较 [9]。
结果显示，与未接种疫苗的人相比，第二针科兴疫苗接种时间6个月以上的防住院或死亡有效性在60岁以下人群为68.8%，60-74岁人群为58.9%，75岁以上为46.2%，经同源增强后有效性提升效果也不明显。而采用辉瑞/BioNTech的mRNA疫苗作为加强针，75岁以下人群防住院死亡有效性均能提升到90%左右，而75岁以上则提升到80%左右。
表3 科兴疫苗经同源增强与异源增强后对奥密克戎的有症状新冠疾病与住院死亡有效性 | 文献[9]
在这项研究中，科兴灭活疫苗与辉瑞/BioNTech疫苗的巨大效果差异值得我们思考：在积累了如此多免疫学、真实世界有效性跟踪后，内地是否应该考虑引入明确更有效的疫苗，特别是为高危人群引入更高效的疫苗。
灭活疫苗在儿童中的有效性
目前全世界新冠疫苗中，mRNA疫苗获批的年龄下限在5岁，而灭活疫苗在部分国家和地区被批准用于3岁以上儿童接种。家长群体自然很关心灭活疫苗在儿童中是否安全。另一方面，作为低危人群，灭活疫苗对于未成年人是否还有效，以及接种疫苗能否带来实质的感染风险、重症风险降低，均值得关注。
2022年2月和3月，智利先后公布了两项真实世界中科兴疫苗在未成年人中的跟踪研究 [10-11]。一项是针对6-16岁的儿童与青少年，另一项是3-5岁幼儿。
其中关于儿童与青少年群体的研究跟踪时间是2021年6月27日至2022年1月12日，包括接种过科兴疫苗的近两百万规模样本，从6-16岁，每一岁的接种人数都超过15万，这从一个侧面显示该疫苗在大量未成年人接种者中安全性可靠。
在该研究跟踪时间内，接种两针科兴疫苗对有症状新冠的有效为75%，而防住院或ICU住院的有效性均超过90%。
虽然这项研究的跟踪时间主要在德尔塔流行期间，但科兴灭活疫苗显示出的非常好的防重症有效性仍有一定参考价值。在该研究中，即使儿童与青少年是新冠低危人群，但在大量感染病例的基础上，未接种疫苗的孩子中仍出现了181例住院病例，而疫苗接种的孩子中仅16例。
这进一步提示，从防重症防死亡的角度，未成年人新冠疫苗急迫性不如老年人，但在全球大流行的背景下为他们提供一个有效的疫苗仍非常重要。
2022年3月15日，智利的研究人员又上传了在奥密克戎时期科兴疫苗在3-5岁幼儿中的有效性跟踪 [11]。该研究跟踪时间从2021年12月6日到2022年2月26日，属于当地奥密克戎疫情暴发阶段。研究中接种完两针科兴疫苗的幼儿近50万人，结果显示疫苗防有症状新冠有效性为38.2%，防住院与ICU有效性分别为64.6%与69%。参照智利在德尔塔时期的儿童、青少年跟踪数据，不难发现奥密克戎时期科兴疫苗有效性受到了不小的冲击，数据下降明显。
不过在该研究中，接种疫苗的幼儿因新冠住院人数仅有62人，ICU病例为9人，其中接种疫苗的人数分别为23人与3人。考虑到这一研究的基数是50万规模的幼儿样本，仍可以发现，这个年龄段重症风险相对较低，即便疫苗有效性受到奥密克戎免疫逃逸的冲击，绝对影响不如老年人等高危人群严重。
灭活疫苗对特殊人群安全吗？
在新冠疫情中，高危人群除了老年人外还有患有基础疾病的人群。而各类基础疾病患者中，免疫抑制人群又是风险较高的一族。
在国内，基础疾病患者的疫苗接种开展较晚，免疫抑制人群的防护情况也不太受关注。可实际上，若要降低新冠重症与死亡的威胁，除了老年人外，基础疾病特别是免疫抑制人群是需要我们格外关照的。
灭活疫苗在免疫抑制人群中的研究较少，2022年3月23日发表在《柳叶刀·艾滋病》子刊上的一项研究是少数相关研究之一 [12]。
在这项来自巴西的研究中，研究人员招募了215位HIV感染者与296位无免疫抑制的普通健康人，试验中均接种科兴疫苗。在完成二针科兴疫苗接种6周后，普通人群中97%的受试者新冠抗体转阳，而HIV感染者中为91%。中和抗体试验中，普通人群转阳率为84%，HIV感染者为71%。HIV感染者的抗体滴度值也比普通人群更低。更值得注意的是，在CD4 T细胞较低（免疫抑制更严重）的HIV感染者中，抗体转阳率、中和抗体转阳率以及抗体滴度等各项数据均更低。
该试验中，HIV感染者接种科兴疫苗后未出现严重不良反应，显示疫苗对于这类免疫抑制人群是安全的，但更弱的免疫反应提醒我们有必要为他（她）们以及其他免疫抑制人群提供更好的防护措施。换句话，这些免疫抑制人群，不仅可以接种新冠疫苗，甚至需要接种更多针剂才能达到保护效果。
从国外的经验来看，更早为免疫抑制人群提供第三针，甚至在这一人群中把基础免疫的两针改为三针，以及推荐免疫原性更强的疫苗，都是值得尝试的措施。
上述提到的几项研究只是科兴灭活疫苗在三期临床试验后的上市后追踪研究的一部分。从相关研究的数量来看，科兴是数据透明度最高的国产疫苗。而从这些研究中我们也能总结出一些规律。
首先，疫苗的安全性是有保障的。这一点适用于各个不同人群，从老年人到儿童再到有基础疾病的人，几乎每个群体现在都已有很多人接种过科兴这些上市较早、推广国家地区多的疫苗。对应的是安全性上已经积累了大量实践数据。目前看来还有未知的严重不良反应可能性很低。在香港地区，截止4月17日，科兴疫苗接种超过640万剂，不良事件仅3081起，发生率均为0.05% [13]。还需注意,这些不良事件是与疫苗接种因果未知的所有健康问题，从跟踪结果来看，绝大部分已可排除与疫苗关联。一项香港新冠疫苗安全监察报告也显示，2021 年 2 月 26 日至 2022 年 3 月 31 日，香港人群共接种了包括科兴灭活疫苗和复必泰mRNA疫苗在内的1513万剂新冠疫苗，但通过专家委员会审视，至今并未发现任何报告的异常个案与新冠疫苗接种有因果关系 [14]。因此，每一位符合接种标准的人都可以放心接种新冠疫苗。
当然，除了安全性，疫苗的有效性也非常重要。科兴疫苗面对奥密克戎仍有一定的防重症、防死亡作用。对于本身重症风险较低的健康年轻人，这样的防护水平或许是足够的。但对于老年人以及基础疾病患者，决策者需要考虑灭活疫苗是否还够好的问题。
以本轮疫情最严重的内地都市上海为例，4月份的数据显示60岁以上老年人完成两针接种率仅为62%。若继续按目前间隔6个月再接种第三针的方案，很多老年人距离获得较好的防护还有很长时间。而巴西等地的长时间追踪研究又显示灭活疫苗的防护持久性很低，综合这些情况，引入更高效的疫苗是非常值得也很必要的选项。
《知识分子》专栏作者
阿拉巴马大学伯明翰分校博士，现就职于药企从事新药研发工作，业余写写科普，微信公众号：一个生物狗的科普小园。
周叶斌
制版编辑 | 姜丝鸭