全球第一个XBB疫苗的要点解析

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要点1：批准的XBB疫苗是啥？据媒体报道，6月8号中国批准了全世界第一个XBB新冠疫苗，批准方式属于紧急使用授权。

从报道看，批准的是川大华西/威斯克生物研发的重组三价疫苗，抗原为XBB+BA.5+Delta。

该XBB疫苗更早的消息是2023年5月17日，新闻报道说威斯克研发的针对XBB变异株的两个新冠疫苗获得中国国家药品监督管理局签发的药品临床试验批件，将尽快开展相关临床试验。

从5月17日获批可以开始临床试验，到6月8日获得紧急使用授权，中间仅过去了22天。

要点2：做XBB疫苗的公司之前有疫苗上市吗？

获批上市的XBB疫苗由川大华西/威斯克生物研发，威斯克是这个疫苗的生产公司。公司董事长兼总经理为中科院院士魏于全，为原四川大学校长，现任华西医院临床肿瘤中心主任与生物治疗国家重点实验室主任，中国医药生物技术协会理事长，国家生物治疗协同创新中心负责人，科技部"973"项目首席科学家。该公司网站上介绍的团队成员也多为四川大学或华西医学院相关人员。

根据威斯克公司网站介绍，新冠重组蛋白疫苗威克欣是该公司唯一的上市产品。

针对原始病毒株的威克欣疫苗从公司介绍看于2021年第一季度开始2/3期临床试验，第二季度申报NDA，2022年12月获得紧急使用授权批准。本次获批的XBB疫苗仍使用威克欣的名字，为威克欣三价XBB疫苗。

之前批准临床试验的XBB疫苗有两个，除XBB、BA.5与Delta的三价外，还有XBB与原始株的二价，但紧急使用授权新闻中未提及二价版本走向。

威斯克公司董事长兼总经理魏于全院士发表过很多论文，包括Nature Medicine等。但威斯克公司的任何一个新冠疫苗版本，在Pubmed上均检索不到三期临床试验论文。

要点3：XBB疫苗数据如何？

据新闻稿，“临床试验数据显示，威克欣®三价XBB疫苗可诱导产生针对XBB.1、XBB.1.5、XBB.1.16、XBB.1.9.1、XBB.2.3、BA.5、BF.7、BQ.1、BA.2.75 等变异株的高水平中和抗体。接种本品14天以后，针对XBB.1、XBB.1.5和XBB.1.9等变异株感染引起的症状性新冠疾病，保护效力为93.28%”。

但威克欣任何一个版本的疫苗，均无三期临床试验论文发表，而XBB版本疫苗更是没有任何论文发表。

该新闻稿中称“临床数据显示”，从各新闻通告给出的时间线看，威克欣的XBB版本在5月17日才被批准开展临床试验，到批准仅过去22天。如此短的时间获得任何临床试验数据都非常不可思议。

以全球最早进入临床试验的新冠疫苗，Moderna的mRNA疫苗mRNA-1273为例，该疫苗一期临床试验45人。实际招募到45人并且给每个人都打上第一针疫苗，是从2020年的3月16日一直到2020年的4月14日，用了29天。

就算试验开始第一天都打上疫苗，检测抗体一般都要等两周或四周时间，等待抗体形成到高峰，再采血。加上检测需要的时间，22天获得数据仍近乎天方夜谭。

而针对XBB的93.28%有效性数据，因无文献报道也无法核实。只是，根据新闻稿，这是接种14天后的有效性，考虑到获批距离批准临床试验仅22天，很难想象如何做出接种14天后，顶多一周跟踪时间的有效性。

要点4：威克欣之前是否有公开发表的数据？

威克欣疫苗是用昆虫细胞Sf9生产的重组蛋白疫苗，在Pubmed上可以找到一篇Sf9细胞中生产的新冠重组蛋白疫苗1/2期临床试验结果论文。根据该论文描述，文章中的疫苗1期与2期试验分别在江苏的Taizhou与She yang进行。这与在Clinicaltrial.gov上威斯克公司注册的1/2期临床试验相符。

由此可推断，该论文应该就是威克欣疫苗，尽管只是1/2期临床试验，而且再无其它临床试验论文。该论文于2021年7月发表在Signal transduction and targeted therapy上：

Signal transduction and targeted therapy是Nature出版集团旗下的一个期刊，因此也被一些人认为是Nature子刊。该期刊刊登过很多对中国新冠药物研发意义重大的文章，例如第一个国产新冠抗病毒药阿兹夫定上市时最重要的一项研究，中国工程院院士蒋建东领衔，“证明”阿兹夫定重症轻症均有效的论文，就发表于该刊。威斯克董事长兼总经理魏于全院士也是该期刊三位主编之一。

回到具体数据，根据这篇论文，Sf9细胞中生产的重组蛋白疫苗（应该即威克欣原始株疫苗）的免疫原性和中国最早上市的重组蛋白疫苗智飞类似，优势在于采用了更短的接种间隔（每隔两周打一针，四周完成三针），如果同样以三针做基础免疫可以在一个月内完成（另一个需两个月）：

和智飞类似，威克欣疫苗做基础免疫时，用两针的效果远远不如用三针。一期试验部分，每隔14天打一针的三针组，与隔28天打了两针的比，同是成年人高剂量组，同样接种完最后一针28天后测针对原始株的中和抗体滴度，三针组是102.9，两针组只有2.3。

二期试验两针组改成了隔21天打第二针，但高剂量组中和抗体滴度还是只有3.6，远低于三针组的102.6。两针组抗体转阳率也低，结合抗体转阳率只有69%，中和抗体转阳率仅49%。

打三针才能诱导出显著的中和抗体，意味着这个疫苗从技术平台上来说免疫原性不高。

要点5：威克欣疫苗还有什么技术细节值得关注？

从新闻报道可知，威克欣疫苗，无论是原始株还是XBB三价，均是昆虫细胞Sf中生产。

Sf细胞是很多可以生产重组蛋白疫苗的系统之一，并无绝对的特殊之处。GSK的二价HPV疫苗也用Sf生产，但HPV疫苗的高效主要是由于那些重组蛋白可以自主装为病毒样颗粒，后者具有极高的免疫原性，诱导抗体水平远超HPV自然感染。此外，GSK还在HPV疫苗里用了高效佐剂AS04。没有证据指向Sf的蛋白生产系统在提升疫苗有效性上有特殊作用。

无论是原始株还是XBB三价苗上市的新闻稿，威斯克均提到采用S蛋白的RBD部分做抗原，这与国内最早批准的重组蛋白智飞类似。而且和智飞一样，威克欣也是做成多聚体，智飞只有原始株疫苗上市为双聚体，威克欣XBB疫苗中提到为三聚体。

值得注意的是，短抗原RBD的免疫原性不如全长S蛋白似乎是普遍规律，如BioNTech用同一个mRNA疫苗平台做过这两种设计，全长S蛋白无论安全性还是免疫原性都显著胜出。另一个采用RBD而非全长S蛋白的著名疫苗是艾博的mRNA疫苗，曾号称中国mRNA新冠疫苗头号种子，在极为一般的一期临床试验后再无数据公布。

但更值得注意的是，威克欣疫苗的原始株版本与XBB版本，佐剂方面的报道有出入。

威克欣疫苗原始株论文中提到的佐剂为传统佐剂氢氧化铝，智飞也使用该佐剂。氢氧化铝免疫刺激性不如各类新型佐剂，因此，两个疫苗均需要三针才能诱导出中和抗体，这种免疫原性不高的表现符合预期。

但蹊跷的是，如今网上报道威克欣XBB三价疫苗都称是用了基于角鲨烯的水包油乳液佐剂。

如果采取了不同的佐剂，那么就属于完全不同的疫苗，一般来说不能再用同一个品牌名称。更为关键的是，安全性数据等不能参考佐剂完全不同的疫苗。

要点6：角鲨烯佐剂是什么？

威克欣XBB三价疫苗的新闻稿中称用了基于角鲨烯的水包油乳液佐剂。新闻报道也说因为有这种佐剂，疫苗有效性大增。佐剂是一些疫苗中用于辅助刺激更强免疫反应的成分。一些有良好免疫反应的疫苗都使用了很强的佐剂。那么角鲨烯佐剂是什么佐剂？

根据描述，应该和GSK的AS03、诺华的MF59佐剂类似。这两个佐剂都含有角鲨烯（squalene），AS03还含有聚山梨醇酯80（polysorbate 80又称Tween 80）与维生素E，而MF59也含有聚山梨醇酯80，以及山梨坦三油酸酯（Span 85）。

而水包油乳液则是角鲨烯佐剂的常见制剂形式，不用这种方式制备角鲨烯佐剂，会影响刺激免疫系统的能力，也就是可能起不了佐剂的作用。

上面提到的两个角鲨烯佐剂都有些年头了。AS03用于GSK的2009H1N1疫苗，欧美使用季节性流感疫苗中有种Fluad（ad就是指含佐剂），使用了MF59。

AS03如今没有上市产品了。GSK二价HPV用了AS03的下一代AS04，而带状疱疹疫苗Shingrix用了AS01B。GSK刚获批的RSV用了AS01E，两个AS01成分相同剂量不同，01E更少，应该是为了减少发烧、注射点疼痛等常见不良反应的严重程度。上述佐剂均不含有角鲨烯，而是都含有单磷酰脂质A（MPLA，可刺激TLR-4）。

AS03与MF59的实践多用于流感疫苗，因此相关数据集中于，和无佐剂的流感疫苗比，使用这些佐剂，能诱导更高水平的抗体，或是用更少的抗原，仍能诱导出类似水平的抗体。

至于威斯克的角鲨烯佐剂是什么，作用如何，目前未有文献报道。另外，如前文所言，2022年获批的威克欣原始株疫苗，用的好像不是角鲨烯佐剂。如果佐剂不同，过往安全性数据无法作为更换抗原后的疫苗的参考。

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参考资料

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2022483

https://www.nature.com/articles/s41392-021-00692-3

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