佑安医院研究人员质疑湘雅真实世界研究：阿兹夫定真是神药吗？

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之前分析过湘雅医院几位研究人员不懈余力地用同一批在湘雅住院的新冠患者数据，左比比，右比比，发了三篇论文论证阿兹夫定在新冠住院患者中有效，不仅有效，还比P药更有效。而我们检验数据时发现这同一拨患者的数据，在几篇论文中多有矛盾，使得这些研究可靠性颇为可疑（疑似造假！撕下阿兹夫定在真实世界中有效的画皮）。其实对这些阿兹夫定的奇效研究心存质疑的远不止我们，2023年7月5日，北京佑安医院的研究人员在湘雅医院系列论文的期刊之一——J Med Virol上发了一篇通讯，对所谓阿兹夫定在真实世界中有效一说提出怀疑：
在这篇质疑中，佑安医院的研究人员首先提了基本的原理：新冠抗病毒药物需要用在疾病早期，一般都是以有症状或确认感染5天之内。而湘雅医院的研究里，大约90%的住院患者都超过了这个最佳介入窗口。绝大部分患者不在治疗窗口里，还能观察到作所谓的有效性，未免过于蹊跷。这里稍微做点注解，湘雅医院研究团队在J Med Virol上过去发的文章是定在住院患者中，阿兹夫有效性高于P药。因此佑安医院的通讯也是针对阿兹夫定优于P药一文：巧的是，佑安医院的研究人员之前也做过阿兹夫定的真实世界研究，发现相比使用P药的患者，使用阿兹夫定的核酸转阴时间显著更长。核酸转阴时间反映的是抑制病毒的表现，也就是说，阿兹夫定的抗新冠病毒作用可能显著弱于P药。一个抗病毒药，明明抗病毒作用更弱，却做出“有效性”更好，非常离奇。我们以前也指出过，从发表的文献来看，阿兹夫定抑制新冠病毒的能力很弱，代谢分布又集中在胸腺，而非新冠病毒感染的靶向器官肺部，使其抗新冠作用非常可疑。佑安医院的研究人员也提出了这些疑点，并做了详细计算。他们指出，在HIV临床试验里，患者每日口服2mg阿兹夫定两次，连续七天，血药浓度峰值是1.95-2.17ng/ml，如果是每日一次口服4mg，则血药浓度峰值是4.41-3.48ng/ml（别问我什么浓度范围是从高到低写的，这是阿兹夫定说明书原文）。可阿兹夫定体外抑制新冠病毒的EC50（一半抑制作用）根据文献换算下来是343.46ng/ml。新冠治疗的阿兹夫定剂量是每天5mg，从药物代谢角度看，该剂量能达到的血药浓度离体外实验抑制新冠病毒的EC50都差得十万八千里，又如何抗病毒呢？
这些质疑都是基于抗病毒药起作用的基本作用原理，采用的也都是阿兹夫定公开的数据，是比较公正的。不过，湘雅医院团队也秉承了以往写论文神速的优秀传统，奋笔疾书，在同一天发表了对佑安医院团队质疑的回复：
你看看这标题：拿数据别拿猜测来评价阿兹夫定的临床有效性，这口气，气吞山河。
只不过，最基本的药物代谢分布数据是不是数据？抗病毒药的抑制病毒效率数据是不是数据？
一看回复内容，发现在湘雅这四位皮肤科医生组成的阿兹夫定新冠治疗专家组眼里，上述还真不算数据，至少不属于他们看得上眼的数据：
我给翻译一下吧：作为临床医生，药物实验啊，药代动力学啥的，咱懂得有限，这方面阿兹夫定有问题，你去找做那些研究的人去。
后面一段就说得更直白了：
翻译一下蓝色背景划出来这段：小朋友，评价药物有效性要靠临床数据，不能就凭几篇基础研究论文拼凑起来揣测。后面还举了瑞德西韦抗病毒作用可以，但在上呼吸机的患者中无效，以及二甲双胍治疗长新冠的例子。能写出这种内容，咱只能表示：
首先，药物代谢分布与抑制病毒的EC50都是非常重要的数据，而且阿兹夫定的药物代谢数据也是临床试验里的数据，说这些质疑是拼凑基础研究，也不知道是怎么定义的基础研究。一个有效的药物，必然需要把一个具有活性的药物分子递送到靶向的组织器官上。阿兹夫定体外抑制新冠病毒弱，意味着这个分子针对新冠的活性很弱。血药浓度很低，肺部没有药物富集，意味着阿兹夫定也没有递送到靶向组织。这么重要的数据就以一句基础研究给忽略啦？从药物研发角度上来讲，早期临床试验里就是需要评估药物代谢、药效动力，比如一个新冠抗病毒药，就是看血药浓度、肺部组织浓度能到多少，能不能到抑制病毒所需的水平，能不能看到载毒量下降，凭这些来决定是否值得展开大规模临床试验，确认有例如降低重症风险等有效性。连药物活性、代谢分布都不符合抗病毒药起效的基本标准，说什么从临床数据看有效性，这不叫展开有意义的临床研究，这叫让患者或者受试者承担毫无必要的风险。是违反基本的医学生物学伦理，叫做草菅人命。其次，临床有效性数据是很重要，但也要看相关研究的靠谱程度。湘雅的几位皮肤科医生也承认了，他们的真实世界研究只是一个单中心的回顾分析，存在各种偏倚的可能性。强调这是临床有效性数据，因此高于基于“基础研究”提出的质疑，未免属于扯虎皮做大旗。就湘雅这几位发表的一系列“阿兹夫定贼有效”论文，咱还真得怀疑他们的数据靠谱程度。
这方面，佑安医院团队并未提及，湘雅的几位皮肤科医生却不知咋地写了这么一段：
大意是：咱听说有读者质疑咱大作中图1患者筛选里的数据，咱这里是重复数的，每个患者符合一个标准就会写上去。这大概是回应阿兹夫定与P药比较论文患者筛选图里所有患者人数加一起超过了起始的2118人——也是之前我撰文质疑的一点。
说到这儿，我强烈怀疑这段话是针对我的公众号文章写的，毕竟没怎么看到别人讨论这一点。就如同河南某药企向微信反映我的文章需要商榷，这类反馈让俺这一介小民，深感荣幸。
只不过我挺好奇，如同我在上次分析湘雅这批“阿兹夫定贼有效”论文里提到的，同一拨人写的三篇论文，构图都极为相似的患者筛选，有的人数加一起正好是总住院人数2118人，显然没有重复计数；有的超了，如今说是重复数，你们这还随机换个风格写论文吗？真够有意思。
另外，我在之前的公众号文章里也指出过，此类重复计数说根本解释不了几篇论文数据的各种矛盾。有基础疾病的患者中阿兹夫定对比不用药物显示有效的论文里，有基础疾病的阿兹夫定使用者是245人：

而这次湘雅团队被质疑的阿兹夫定与P药对比论文里的第一张表格里，显示使用阿兹夫定的有基础疾病史患者是253人：

根本对不上！

湘雅团队在回复中莫名其妙加了一句“孕妇被错误归到有基础疾病的患者里去了”。不知道是否是想回应两篇文章里基础疾病人数对不上的问题。

可是参考论文的具体内容，这一说法也极为可疑。因为论文里给出了各种基础疾病对应人数：

要我说，什么孕妇错误归类反倒是此此地无银三百两。表格里各种基础疾病，从高血压到癌症都列明了，就是没有怀孕一列，孕妇咋错误归类啊？归到哪一个基础疾病里面了？这孕妇都是高血压，还是都有糖尿病，还是都有癌症啊？

都出现归类错误了，照说显得这论文更不靠谱，可按几位作者的说法，最后1：1构建特征类似的分析组时，孕妇刚巧都被排除了，因此最终结论不受影响，仍然靠谱。怎么啥巧合都被湘雅这几个皮肤科医生给遇上了啊？咋不去买彩票呢？要不去河南买两张真实的彩票？

就算咱姑且信你莫名其妙出现几个三篇论文里一字未提的孕妇，解决了阿兹夫定与不用药比的论文，与阿兹夫定和P药比的论文，有基础疾病的阿兹夫定使用者人数不一致的问题。

我上次也指出了，在阿兹夫定与不用药比的论文里，245位有基础疾病的阿兹夫定使用者出现了17个疾病进展，5人死亡：

后来湘雅回应佑安医院阿兹夫定核酸转阴慢于P药的论文里，同样是有基础疾病的245位阿兹夫定使用者里只有16个疾病进展，4人死亡：

这又是咋回事？几位皮肤科医生又是哪里出了不影响结论的归类错误？要不几位再想想，仔细琢磨一下怎么凑凑数字，统一编个像样点的故事？

佑安医院团队在质疑阿兹夫定是否真是神药一文最后提到：

经历了第一波疫情后，如今中国已经有多个靶点被验证过、展示出更强抗病毒作用的新冠抗病毒药获批，药物短缺问题也已解决，是时候让新冠患者能拿到更有效的药物了。

确实如此，新冠疫情期间药监机构通过紧急使用授权批准了多个药物。但如今新冠不再构成公卫危机，甚至在中国都已回归乙类乙管这种常规管理方式，需要重新审视各种还活在紧急状态下的药物。

它们不该再继续顶着紧急使用的招牌，赚着已经开始正常生活的老百姓的钱。连湘雅那几个皮肤科医生都说了，阿兹夫定的临床研究有限。证据有限的药物，不该利用应对公卫危机的紧急使用授权，掩盖自己的数据不足。

没有足够有效性数据的“药物”，甚至是有充分理由怀疑其可靠性、安全性的“药物”，当初被紧急授权，如今更需要有“紧急”下架的机制来补救。

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参考资料

1. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jmv.28940?af=R#jmv28940-bib-0008

2. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jmv.28926
   

3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37185838/

4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37193346/

5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37003523/

6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37207823/

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