FDA加速审评再出招：分步实时申请审评试点计划

近期，在新一轮《处方药使用者付费法案》（PDUFA VII）授权计划中，美国食品药品监督管理局（FDA）承诺建立分步实时申请审评（Split Real Time Application Review，STAR）试点计划，旨在缩短从完全提交日到FDA决策日的时间，以便患者更早地获得解决未满足医疗需求的新疗法。

STAR试点计划适用于所有治疗领域补充新药申请（sNDAs）和补充生物制剂许可申请（sBLAs），是在实时肿瘤学审评（Real Time Oncology Review，RTOR）试点项目的基础上构建。此前，FDA相继推出了技术现代化计划、基于线上的申报功能扩展以及COVID-19大流行促进了RTOR项目的广泛推广等，于是在RTOR试点和RTOR肿瘤学之外拓展应用的实践中，FDA意识到类似的实时审评程序优势可以处理更高优先级的申请并确定包含在新的《PDUFA》中^[1]，来加快部分新药审评速度。2022年10月3日，FDA在官网公布了STAR项目计划详细资格标准、进一步说明、注意事项等内容^[2]。以下详见原文翻译。

分步实时申请审评（STAR）

概述

根据《处方药使用者费用法》（PDUFA VII）承诺书^[3]，FDA正在建立分步实时申请审评（STAR）试点计划，旨在缩短从完全提交日期到行动日期的时间，以便让患者更早地获得治疗，满足未满足的医疗需求。STAR试点计划将适用于所有治疗领域的有效性补充申请，并会以特别的标准审查个别学科。被接受的STAR申请将以“拆分”方式提交，一般分为2部分，提交时间大约相隔两个月。FDA将在收到完整的第1部分数据后开始审查，并收到第2部分提交资料，PDUFA审评时钟将被触发，第2部分资料包括最终的临床研究报告，安全性和有效性的综合摘要。STAR计划适用于药物和生物制剂，可用于某些对现有疗法提出新用途以解决未满足医疗需求的补充性新药申请（sNDAs）和补充生物制剂许可申请（sBLAs）。

STAR资格标准

若满足以下所有标准，FDA将认为该申请符合STAR试点计划：1．与现有疗法相比，有充分和良好对照的临床研究证据表明，该药物可能在相关的临床终点上有实质性改善。a. 无需突破性治疗指定（BTD）或再生医学高级治疗指定（RMAT），但必须满足以上标准。（详见下文“澄清说明”的1. a.）2．该申请适用于旨在治疗未满足医疗需求的重大疾病的药物。3．提交的任何部分都不需要更长的审评时间（如对风险评估和减轻策略（REMS）的需求）。4．不涉及CMC相关的国外生产现场检查（即在不影响加速时间框架的情况下，可能允许开展美国国内现场检查）。（详见下文“澄清说明”2.）

澄清说明

1.申请人在提供“可能证明实质性改善”的临床数据时应考虑以下因素：a. STAR的“实质性改善”资格标准与用于获得BTD或RMAT资格的标准相同。b. 虽然FDA通常预计大多数非劣效性试验无法显示出实质性的改善，但如果非劣效性试验已经建立了优效性分析，并且结果显示比现有疗法有实质性的改善，那么该试验可能符合STAR“实质性改善”标准。c. 经真实世界证据（RWE）证明与现有疗法相比，在临床终点有实质性改善的有效性补充申请，目前不包括在STAR适用范围中。
2.参加STAR试点的申请中必须包括一份证明声明，澄清该有效性补充中不涉及任何相关联的外国生产工厂。一旦收到第1部分资料提交，FDA将对公证声明进行验证。如有涉及任何外国生产工厂，则该补充将不再符合STAR的审查资格。3.该补充申请必须符合优先审评条件才能参加STAR计划。4.通过STAR并不能保证得到加速审批；但是，FDA将尽一切努力为STAR计划中的申请执行此操作。在个别情况下，审查过程可能被延长，例如，申请人在申请结果待定期间提交重大修改。

5.获准参加STAR计划并不能保证该药申请获得批准。申请仍必须符合适用的批准标准。

流程注意事项

1.如果申请人认为拟议的有效性补充符合资格标准中列出的条件，申请人可以从以下其中一种方式提交STAR申请：1）单独的电话会议请求，或2）作为B型sNDA/sBLA会议请求的一部分提出。STAR申请必须提供：

• 充分、良好对照试验的顶线结果
• 拟议的标签信息
• 对于该申请满足每项STAR标准的说明

2.对于单独的电话会议，唯一的焦点和讨论的核心是拟议的补充申请是否符合STAR资格。该电话会不会留存会议记录，但将在电话会议后发送一封记录有会议决议的信函。如果申请人希望讨论其他问题（例如，拟议补充的内容和格式），他们必须提交参与STAR申请以及B型sNDA/sBLA会议请求。3.STAR 第1部分提交内容必须包括以下所有内容：

• sNDA/sBLA疗效补充申请的所有组成部分（例如，完整的数据集、拟议的标签、临床方案和修正案、顶线有效性和安全性结果），暂无需提交支持拟议有效性补充要求的充分、良好对照试验的最终临床研究报告，以及电子通用技术文档（eCTD）模块2临床摘要
• 各项充分、良好对照试验的顶线结果文件，以及申请人对有效性和安全性的总体说明
• 关键试验的临床方案和修正案
• 统计分析方案和统计程序
• 表格、图表和列表
• 死亡案例摘要

4.STAR 第1部分提交内容还应包括以下内容：

• 如适用，应提供CDER生物研究监测（BIMO）检查指南草案^[4]中描述的项目，以促进临床研究者和申办者/合同研究组织检查任务。所有用于支持该申请安全性和有效性的主要（即关键）试验，都需要此信息。请注意，如果CDER的BIMO指南草案中描述的项目以所述格式在提交书的其他地方提供，申请人可以提供这些项目的位置或链接。

5.STAR 第 2 部分提交*必须包括以下所有内容：

• 临床研究报告
• 综合安全摘要
• 有效性的综合摘要

*FDA必须在收到第1部分提交后约两个月（但不超过三个月）收到第2部分提交。6.一旦FDA收到STAR第2部分提交，PDUFA审评时钟就会开始，因为它等同于完整申请。FDA将在提交函中传达加快审评的意图。

7.如果申请人因提交不完整而被取消STAR试点计划的资格，他们仍然可以之后再提交完整的申请；但是，他们将不会获得STAR计划带来的审评方面的益处。

翻译：张帆

校对：杨沅霖、欧倩倩

责任编辑：张志娟、刘发鹏

参考资料：

[1] 识林《分步提交，快速审评？FDA的STAR计划可能遥不可及？》https://mp.weixin.qq.com/s/Ih4mHeFmZJ3FKCybT79Qig；

[2]FDA.Split Real Time Application Review (STAR). https://www.fda.gov/drugs/development-resources/split-real-time-application-review-star；

[3] 请参阅2023至2027财年PDUFA重新授权绩效目标和程序；

[4] 提交CDER用于生物研究监测（BIMO）检查的NDA和BLA内容的电子版标准化格式（2018年2月）以及包含技术规范的相关生物研究监测技术一致性指南。

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