Thorax期刊特邀徐凯峰教授团队撰写述评
Impact Factor 8.272
国际重要呼吸期刊Thorax（影响因子8.272）于2018年2月2日在线发表了北京协和医院 徐凯峰、田欣伦、杨燕丽与协和医学院 张宏冰 教授合著的述评《雷帕霉素治疗LAM的恰当时机与剂量选择》（http://thorax.bmj.com/cgi/content/full/thoraxjnl-2017-211135）。全文如下。
淋巴管肌瘤病（LAM）是一种几乎只发生于女性的疾病，可分为散发型LAM和结节性硬化症（TSC）相关型LAM。临床表现包括呼吸困难、气胸、乳糜胸、肾血管平滑肌脂肪瘤等。许多患者在初期症状轻微，随后肺功能逐渐下降。当疾病进展至终末期后，肺移植是唯一治疗选择。LAM或TSC的主要发病机制是由于体内TSC1或TSC2基因的突变，导致哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）异常激活。2008年发表的的一项非盲研究首次证实了雷帕霉素（西罗莫司）可以有效治疗LAM，在此之前，LAM一直缺乏有效的治疗手段。此后的一项随机、双盲的“国际多中心研究：雷帕霉素治疗LAM的疗效和安全性”（MILES）进一步证实了雷帕霉素的确切疗效。基于MILES的研究成果，日本和美国先后批准将雷帕霉素用于LAM的治疗；最新的美国胸科协会和日本呼吸协会发布的LAM临床指南亦推荐使用雷帕霉素治疗肺功能受损的LAM患者。
一项由Bee及其同事发表在Thorax上的真实世界观察研究为回答以下两个问题提供了更多的资料：对于LAM患者，使用雷帕霉素的最佳时机和最佳剂量分别是什么呢？作者在这项前瞻性队列研究中对47名患者进行了为期3年的随访，发现：
病程短、肺功能受损程度低的患者对雷帕霉素的反应更好；
不同剂量的雷帕霉素产生的获益相似；
低剂量的用药副作用更少。
因此，早期使用低剂量的雷帕霉素可能可以更好地保护肺功能，同时药物副作用也更轻。
何时开始雷帕霉素治疗？2016年指南推荐对肺功能下降的患者使用雷帕霉素，其中“肺功能下降”具体定义为：第一秒用力呼气量（FEV1）小于70%预计值。Bee及其同事的研究样本量较小，其结果提示雷帕霉素治疗在肺功能损害较轻、早期开始治疗的患者中所获疗效更佳。但MILES研究结果却发现病情重、血管内皮生长因子-D（VEGF-D）水平更高的LAM患者从雷帕霉素治疗中获益更多。影响“开始治疗”这一决策的因素很多，所以今后需要更多研究来搭建一个基于症状、影像、生物标记物、分子生物学特点的疗效预测模型。举例而言，有淋巴系统受累如乳糜胸，以及肾血管平滑肌脂肪瘤的LAM患者，更有可能受益于雷帕霉素；而对于病情进展缓慢的患者，如CT评估为I-II级的LAM、或绝经后的女性，则更倾向于随访观察而非药物治疗；由于TSC多器官受累的特点，所以TSC相关型LAM可能在肺损害轻微的时候就需要雷帕霉素治疗。除此之外，VEGF-D对诊断和决策管理的提示价值也需要进一步研究的确认。
对FEV1预计值不低于70%的患者应如何选择治疗方案？2016年的指南建议对这类患者中FEV1下降迅速者（定义为每年FEV1下降达90ml），可考虑行治疗。但对于其它FEV1正常且稳定者，或FEV1正常伴弥散功能异常者，是否需要治疗尚无明确结论。理论上讲，一旦确诊，大部分LAM患者可用雷帕霉素治疗，以防止LAM细胞进一步破坏正常肺组织。但由于缺乏支持证据、成本、长期使用以及安全方面的问题，通常建议肺功能正常或轻度损害的无症状患者进行观察。
雷帕霉素的剂量选择最早参照的是肾移植后免疫抑制的三联疗法。在MILES研究中，雷帕霉素的目标谷浓度与肾移植后患者的推荐值相同，为5-15 ng/ml。实际临床见到的接受治疗的患者中，血雷帕霉素浓度超过10 ng/ml者并不多见，雷帕霉素的剂量-反应曲线也未明确。Bee在研究中将患者分为四组，发现不同药物浓度产生的疗效相似。低剂量与高剂量相比，治疗反应相仿，副作用却更少。但该研究囿于每组患者数量有限，故参考该研究结果时需谨慎。倘若此观察结果在大规模研究中得到证实，假如雷帕霉素在检测浓度范围内剂量-反应并无相关性，那么治疗时应推荐使用最低有效剂量。关于低剂量雷帕霉素是否有效，有相关报告描述了15例使用小于5 ng/ml 雷帕霉素浓度治疗的病例，其治疗反应与此前发表的研究相近。该研究中所用雷帕霉素的平均浓度为2.16 ng/ml（0.8-4.3 ng/ml），提示雷帕霉素可以按照远低于我们之前认为有效的剂量来使用。我们的经验是以5-10 ng/ml为目标浓度，实际约20%的患者的药物浓度小于5 ng/ml（未发表的数据）。我们根据治疗阶段（初治或维持）、并发症（乳糜胸、血管平滑肌脂肪瘤、肺动脉高压、或TSC）、治疗反应、副作用与血药浓度等多种因素来调整雷帕霉素剂量。对单纯肺部受累，肺功能稳定，或处于治疗维持期的患者，我们倾向于使用较低剂量的雷帕霉素。目前关于理想的雷帕霉素最低治疗剂量的问题亟待解决。
药物安全方面，Bee与其同事报道的资料与以前的报道一致。雷帕霉素的副作用通常较温和，多数患者可以耐受。常见如口腔溃疡、痤疮、月经不调、感染和高脂血症，少见的如雷帕霉素诱导肺炎发生亦有相关报道。由于雷帕霉素也常用作器官移植后的免疫抑制剂，患者和医生常常对免疫抑制状态可能导致的肺部或其他部位的感染较为顾虑。但在MILES试验中，并未观察到雷帕霉素相关肺部或其他部位感染事件的增加。
目前合理用药方法是让具有用药指征的患者早期使用雷帕霉素以维持肺功能、减少副作用。未来尚需更多研究来建立雷帕霉素药效、药物安全性的预测模型，以指导精确和个体化的治疗。在“多中心LAM疾病早期干预试验（MILED）”中，将予FEV1大于70%预测值的LAM患者以每天1mg固定剂量的雷帕霉素或安慰剂，持续两年（NCT03150914）。此类临床试验旨在探究早期、低剂量雷帕霉素的治疗效果。
值得注意的是，部分经雷帕霉素治疗的患者肺功能仍加速下降。尚不清楚这些患者对雷帕霉素耐药或反应较差的原因。LAM患者肺功能的下降主要归咎于肺实质不可逆地被LAM病灶所取代。此外，雷帕霉素作为一种抑制剂，其主要作用是细胞抑制而非细胞杀伤。联合疗法的研究可能是一个提高雷帕霉素疗效的可行方向。目前已有临床研究着力于评估联合抑制mTOR和自噬的疗效。由于mTOR活性细胞极度依赖有氧糖酵解（Warburg效应）和谷氨酰胺分解，当上述反应被干扰时细胞容易遭到破坏。基于这一考虑，有学者提出联合抑制mTOR和糖酵解，或联合抑制谷氨酰胺代谢和糖酵解的方案，可能可用于治疗TSC、LAM和其他mTOR活化性疾病。最近的一项研究表明，鸟苷酸合成抑制剂咪唑立宾或可用于治疗TSC或LAM。
罕见病临床研究常常受到样本量的限制。全球LAM注册登记研究中目前仅有数千名LAM患者。尽管如此，基于TSC和LAM中TSC1/TSC2基因突变与mTOR活化的联系，已经开展了许多临床试验，在使用雷帕霉素治疗LAM方面取得了极大的进展。随着研究数据、证据的积累，我们相信LAM患者的治疗将得到进一步完善。
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