新冠论文简介11：SARS-CoV-2 刺突蛋白-ACE2 跨物种结合亲和力的计算机比较及其对病毒起源的影响

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SARS-CoV-2 刺突蛋白-ACE2 跨物种结合亲和力的计算机比较及其对病毒起源的影响

作者：Sakshi Piplani，普尼特·库马尔·辛格，

大卫 A. 温克勒&尼古拉·彼得罗夫斯基 

科学报告  11、文章编号：  13063（2021） 指标

状态  开放获取

发表：2021 年 6 月 24 日

摘要

由 SARS-冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 引起的 COVID-19 大流行的破坏性影响引发了对其起源和传播给人类的机制的重要质疑。另一个问题是伴侣动物或商业动物是否可以作为 SARS-CoV-2 载体，早期数据表明易感性是物种特异性的。为了更好地了解 SARS-CoV-2 物种的易感性，我们对 SARS-CoV-2 刺突蛋白结合血管紧张素转化酶 2 (ACE2) 的能力进行了计算机结构同源建模、蛋白质-蛋白质对接和分子动力学模拟研究。物种。在所有测试物种中，刺突蛋白与人 (h)ACE2 的结合力最高，与 hACE2 形成的氢键数量最多。有趣的是，尽管具有相对较低的序列同源性，穿山甲 ACE2 显示出次高的结合亲和力，而猴 ACE2 尽管与 hACE2 具有高度序列相似性，但其亲和力要低得多。这些差异突出了结构与基于序列的方法进行跨物种分析的力量。预测亲和力范围上半部分的 ACE2 物种（猴子、仓鼠、狗、雪貂、猫）已被证明允许 SARS-CoV-2 感染，支持结合亲和力和感染易感性之间的相关性。这些发现表明，已知最早的 SARS-CoV-2 分离株出人意料地非常适合与人类 ACE2 强结合，这有助于解释其有效的人与人呼吸道传播。

介绍

由SARS冠状病毒2 COVID-19感染的破坏性影响（SARS-COV-2）刺激了前所未有的国际活动，以探索有效的冠状病毒疫苗和药品1，2，3，4。它还提出了一些重要问题，包括这些病毒从动物传染给人类的人畜共患病机制，伴侣动物或用于商业目的的动物是否可以作为感染宿主，以及为什么动物物种之间的易感性差异很大5 , 6 , 7. 了解此类病毒如何在物种之间传播可能有助于我们在未来预防或尽量减少类似事件。阐明易感性差异的分子基础的方法也可能有助于解释为什么不同的人群表现出不同的易感性8。

在 S1-S2 边界具有功能性多元弗林蛋白酶裂解位点的刺突蛋白（S 蛋白）在 SARS-CoV-2 感染性中起着关键作用9。S 蛋白单体由一个融合肽、两个七肽重复序列、一个胞内域、N 端域、两个子域和一个跨膜区10 组成。血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 被确定为 SARS-CoV-2 S 蛋白的主要受体，模拟 ACE2 作为 SARS 病毒受体的作用。S 蛋白与 ACE2 的结合是感染和人际传播的关键起始事件（图 1））。ACE2 在人类中相对普遍表达，存在于肺、动脉、心脏、肾脏和肠道中。ACE2 由 N 端肽酶 M2 结构域和 C 端集合蛋白肾氨基酸转运蛋白结构域组成。

图1

来自：SARS-CoV-2 刺突蛋白-ACE2 跨物种结合亲和力的计算机模拟比较以及对病毒起源的影响

上图：由 SARS-CoV-2 S 蛋白和人类 ACE2 形成的复合物的图片（CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可；改编自 Taka 等人15）。下图：四种密切相关的刺突蛋白的 S1 亚基的序列比对（序列从 RBD 之前的 60 个残基开始）。与 SARS-CoV-2 的序列相比，穿山甲 CoV（绿色）、蝙蝠 RATG13 CoV（青色）、SARS CoV（红色）的刺突蛋白序列的颜色差异。刺突蛋白受体结合域 (RBD) 在序列比对中由红色条表示。

非人类物种在其易感性SARS-CoV的-2显着变化7，11，12。由于 ACE2 序列在物种之间不同，这增加了 S 蛋白结合来自不同物种的 ACE2 的能力差异可能是物种对感染易感性的基础的可能性。示出在不同的动物物种，包括球棒，穿山甲，和蛇，所有这些都被假定作为源或中间宿主为SARS-COV-2 ACE2的序列相关的系统发生树11，13，14中示出了补充图1。

我们和其他人16 , 17 , 18假设不同物种 ACE2 的结构变异可能决定 S 蛋白结合，从而确定哪些物种可以感染 SARS-CoV-2 19. 例如，S 蛋白对小鼠 ACE2 的低结合亲和力可能解释了为什么小鼠不易感染 SARS-CoV2。直接测量 SARS-CoV-2 S 蛋白与 ACE2 的结合亲和力，例如使用转染来自不同物种的 ACE2 蛋白的细胞系，将提供有价值的数据但很耗时，并且需要从许多相关动物物种中纯化或重组 ACE2 蛋白在我们的建模研究于 2020 年初进行时不可用。因此，我们在这里展示了如何使用基于结构的药物设计中的计算机结构建模和对接算法的替代方法来确定和比较 SARS-CoV 的结合亲和力-2 S 蛋白对常见和外来动物物种的 ACE2 20 , 21 , 22. 研究的物种要么与 SARS-CoV-2 向人类转移（例如蝙蝠、蛇穿山甲）有关，要么据报道对 SARS-CoV-2 感染（老虎、小鼠、雪貂、仓鼠、果子狸）敏感或具有抗性、猴子）或者是重要的农业物种或伴侣动物（牛、马、猫、狗）。结果提供了对 S 蛋白-ACE2 相互作用的物种特异性性质的新见解，并预测了哪些物种可能允许感染。它们还可能为大流行的起源提供重要线索，因为尽管大流行开始已经过去一年多，但 SARS-CoV-2 在人群中出现的机制仍然未知。

结果和讨论

SARS-Cov-2 S 蛋白结合不同物种的 ACE2

使用 HDOCK 服务器对接各种物种的 SARS-CoV-2 S 蛋白和 ACE2 的受体结合域 (RBD) 的结果，通过 MD 模拟进行了改进，总结在表1和表2 中。计算的相互作用的结合能总结在表2 中，MMPBSA 结合能列出用于比较。这些也在补充图 3 中以图形方式呈现。。。。。。

附https://www.nature.com/articles/s41598-021-92388-5#Fig1英文论文地址