张泽民老师系列文章解读(一)
说在前面
在中国科研界，有一位大名鼎鼎的老师只用了短短5年就发了十几篇CNS期刊文章，他的研究方向不仅横跨生物信息学，肿瘤生物学，免疫学等多学科，而且最厉害之处是他涉及的任何一个学科领域，所发表的研究成果对该领域均具有重大影响。他就是张泽民老师，Immugent心中最崇拜的科研男神！
为了致敬男神，同时也为了方便大家学习张老师的研究成果，生信宝库特别推出“张泽民老师系列文章解读”栏目。在这个栏目中，生信宝库将连续出三期推文对张老师主要研究成果进行解读。当然，张老师还有很多其它合作项目的研究成果，这样文章就太多了。这里我们为了汲取老师最精华的部分，只对张老师作为末尾通讯的17项重大研究进行学习，并且以倒叙时间的方式进行解读。
本次是第一期推文，生信宝库对张老师2021年以来的文章进行解读。
2022年重大研究
2022年过完元旦没多久，Immugent就看到了一项SCIENCE研究的推文，介绍的正是张老师刚发表的篇名为：Pan-cancer single-cell landscape of tumor-infiltrating T cells的文章。如果说其它大型实验室用了好多年，做了很多实验才能发SCIENCE，而这篇是一篇纯粹的只依赖于单细胞数据挖掘的文章，给予小编心灵极大的震撼，下面就来简单解读一下这项研究的主要内容。
在这项研究中，作者对各种癌症类型的患者的肿瘤、癌旁组织和血液样本进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq）构建一种高分辨率的泛癌T细胞图谱，并收集了其他已发表的scRNA-seq数据集。在校正了混杂因素和批次效应后，对这些不同的数据进行了整合。该图谱由21种癌症类型的316名患者的scRNA-seq数据组成。将T细胞表面上的T细胞受体（TCR）序列与基因表达谱组合起来，以描述T细胞的扩增和动态。应用各种计算方法来研究不同癌症类型的T细胞的特征和丰度。
时间没过多久，张泽民老师联合北京世纪坛医院外科彭吉润老师合作在另一项肿瘤研究领域的顶级期刊Cancer Cell上以Article形式在线发表了题为Immune phenotypic linkage between colorectal cancer and liver metastasis的另一篇研究论文。
这项研究作者收集了17个未经治疗的结直肠癌肝转移（CRLM）患者的包括原发肠癌及癌旁，肝转移及癌旁，肠系膜淋巴结和外周血在内的101例配对样本，通过多平台的scRNA-seq和T细胞受体(TCR)序列测序，构建了CRLM患者免疫细胞的高分辨率转录组图谱。进一步整合了18位原发结直肠癌（CRC）和16位原发肝癌（HCC）患者的100例配对样本，设计了PhenoAligner方法来量化niche和malignancy对免疫细胞表型的影响，定义了表型显著受到肿瘤细胞特征影响的免疫类群（M型）、表型显著受到器官微环境影响的免疫类群（N型），系统揭示了TME、癌症类型和器官微环境之间复杂的相互作用。
2021年重大研究
2021年是张老师产出最多的一年，在这一年里发表了4篇重大研究，其中包括2篇Cell，1篇Cancer cell和1篇Genome Biology。
首先要介绍的是另一篇纯单细胞数据挖掘就能发表在Cell杂志上的篇名为“A pan-cancer single-cell transcriptional atlas of tumor infiltrating myeloid cells”的文章。
肿瘤浸润性髓细胞(TIMs)是肿瘤进展的关键调节因子，但它们在不同肿瘤中的基本特性的相似性和差异性仍不清楚。在这项研究中，作者通过对15种人类癌症类型的210名患者的骨髓单细胞数据进行泛癌分析，确定了不同癌症类型TIMs的不同特征。其中鼻咽癌中的肥大细胞被发现与更好的预后相关，并且表现出具有高比例的TNF+/VEGFA+ 细胞的抗肿瘤表型。cDC1-和cDC2-衍生的LAMP3+ cDCs之间的系统比较揭示了它们在转录因子和外部刺激方面的差异。此外，促血管生成肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)具有跨不同癌症类型的多种标记物，并且TIMs的组成似乎与体细胞突变和基因表达的某些特征相关。我们的结果提供了高度异质性TIMs的系统观点，并为合理的靶向免疫治疗提供了未来的途径。
另一篇Cell是做的新冠研究，之前还觉得张老师会不会对新冠不感兴趣，一直没有他在这方面大的文章，后来觉得是自己太浅薄，老师是想发大的！于是就有了下面这篇名为“COVID-19 immune features revealed by a large-scale single-cell transcriptome atlas”的Cell。
为了描述COVID-19的免疫特性，这项研究基于中国COVID-19单细胞联盟(SC4)，对来自196名COVID-19患者和对照284个样品应用了单细胞RNA测序，并创建了一个拥有146万个细胞的全面免疫环境。大型数据集能够确定不同的外周免疫亚型变化与COVID-19的年龄，性别，严重性和疾病阶段等不同的临床特征有关。此外SARS-CoV-2RNAs存在于多种上皮和免疫细胞类型中，并伴随病毒阳性细胞内的转录组显着变化。S100A8/A9的系统性上调主要由外周血中的巨核细胞和单核细胞引起，可能导致重症患者中频繁观察到的细胞因子风暴。这项研究的数据为了解COVID-19的发病机理和制定有效的治疗策略提供了丰富的资源。
其它不说了，就单凭数据量这一块就碾压其它同类文章了。Immugent觉得这项研究发Cell是情非得已的，因为没有比这更好的杂志了，再次膜拜大佬。
同年发在Cancer cell上的一篇名为“Single-cell analyses reveal key immune cell subsets associated with response to PD-L1 blockade in triple-negative breast cancer”的文章做的是三阴性乳腺癌的研究。
为了解析阿替利珠单抗联合紫杉醇药物的作用机制，这项研究对来自22例晚期的TNBC患者（11例接受阿替利珠单抗联合紫杉醇化疗，11例接受紫杉醇单药化疗）治疗前和治疗后的78例配对样本进行scRNA-seq、scTCR-seq和scATAC-seq，通过比较联合用药患者中响应组与非响应组患者的肿瘤微环境及外周血免疫特征，发现高水平的CXCL13+T细胞与巨噬细胞的促炎特性相关，可以预测联合治疗的有效反应。而紫杉醇化疗显著降低了肿瘤微环境中的CXCL13+T细胞，使具有免疫抑制功能的巨噬细胞富集。因此，在联合治疗时影响了阿替利珠单抗的治疗效果。此研究提示进一步系统地评估不同化疗药物与免疫治疗联合使用的分子机制，为寻找有效的联合治疗方案提供了新的思考。
最后一篇是发表在Genome Biology上，篇名为“iMAP: integration of multiple single-cell datasets by adversarial paired transfer networks”的研究。这项研究是张老师课题组开发的一个用于单细胞数据整合的工具：iMAP，不过它是基于python语言编写的，对大多数只使用R语言的小伙伴来说并不友好，但是功能还是很强大的。
iMAP首先构建了一种新的自编码器结构来提取细胞的低维表示特征，该特征能够一定程度上消弭批次效应的影响，同时保留不同数据集之间真实存在的生物学差异，进而通过构建rwMNN细胞对，形成有效的自训练数据指导后续GAN网络进行正确的细胞基因表达分布混合。
与其他方法相比，iMAP既能匹配不同批次数据集中相同类型的细胞的基因表达分布，又能识别各个数据集上特定的细胞类型。他们在十多个不同规模、不同测序技术产生的数据集上论证了iMAP方法的有效性与可靠性。与其他基于深度学习的方法相比，iMAP在大规模数据集上具有显著的速度优势。他们也将iMAP应用于肿瘤浸润免疫细胞数据集的分析，通过整合分别由Smart-seq2和10x Genomics技术产生的数据集发现了肿瘤微环境中新的细胞间相互作用。
小结
如果大家不信Immuget开头说的那句张老师的研究横跨生物信息学，肿瘤生物学，免疫学等多领域，那么想必看完本期的这些文章后，也就觉得理所应当了。小编作为免疫学专业的博士，在看完张老师的那篇T细胞泛癌分析后，都觉得无比震撼，并且学到了很多新知识。还有最后一个有关单细胞算法的文章，那也是算生物信息学领域的高端操作了。
好啦，第一期Immugent就先解读这么多文章啦，后续还会有两期类似的推文，敬请期待！