Science Advance：重磅！神经元S100B蛋白是一种β淀粉样蛋白聚合的钙调控抑制因子
促炎症蛋白S100B是一种细胞因子（cytokines），这些细胞因子或能损伤相关的分子模式（DAMPs）。在阿尔兹海默病（AD）中，S100B蛋白的表达会被高度上调，并与老年斑有关【1-2】；同时S100B蛋白是由位于β淀粉样蛋白（Aβ）聚集附近的星形胶质细胞所释放【3】。然而，AD中对Aβ聚集与炎性级联（flammatory cascades）之间关系的分子机制仍是不清楚的。
2018年6月29日，来自葡萄牙里斯本大学、德国慕尼黑大学、德国环境健康研究中心、葡萄牙波尔图大学、德国弗赖堡大学、以及奥地利格拉茨医科大学等多家研究单位组成的合作团队，将他们一项突破性研究成果以The neuronal S100B protein is a calcium-tuned suppressor of amyloid-β aggregation为题发表在Science Advance上。
研究表明：S100B蛋白会与Aβ42（Aβ 1-42 variant）结合，且对Aβ42聚集具有全新的调控机制，暗示着S100B蛋白具有一种新的类似分子伴侣的功能【4】。
Aβ聚合和神经炎症是AD的一致特征，对神经退行性病变具有显著的激活作用【5】。
S100B蛋白主要表达自星型胶质细胞，是大脑中最丰富的可溶性蛋白质（含量约0.5%）。也是一种小型二聚金属结合蛋白（a small dimeric metal-binding protein）【6】。
S100B蛋白的结构和功能的改变则是在S100B蛋白的表面，通过钙结合两个EF手性基序（by calcium binding through two EF-hand motifs）和锌结合配基（by zinc binding to ligands）的两种方式所调控【7】。
尽管有研究表明S100B蛋白可能在AD中具有毒性作用【8】。但也有研究表明，这种毒性作用取决于它的浓度，低水平表达可以保护神经细胞株免受Aβ神经毒性的影响【9】。
因此，研究者假设S100B蛋白可能与Aβ肽具有相互作用，并在Aβ聚集中发挥正向作用。
论文中，研究者首先阐明了神经元S100B蛋白作为抑制Aβ42聚集和神经毒性的新作用（Fig.1）。
其次研究者确定了Aβ42单体与S100B相互作用的结构细节：即通过钙与S100B蛋白结合的方式，实现从无序Aβ42到α-螺旋构象异构体的构象转变（conformational switching of disordered Aβ42 into an α-helical conformer），从而锁定Aβ聚集（Fig.2）。
Fig.1 S100B binds to Aβ42.
Fig.2 Mapping the interaction of Aβ42 with S100B.
Fig.3 S100B modulates Aβ42 aggregation
通过核磁共振实验，发现：这种动态的相互作用发生在S100B二聚体界面裂（the interfacial cleft of the S100B homodimer）内的一个杂乱的肽类结合区（a promiscuous peptide-binding regio ）。而这种物理的相互作用则是在抑制Aβ42聚集和神经毒性的过程中发挥作用的，且通过钙与S100B的结合来调控这种物理的相互作用（Fig.2）。
Fig.4 S100B inhibits surface-catalyzed secondary nucleation of Aβ42 oligomers.
Fig.5 S100B protects SH-SY5Y cells against Aβ42 toxicity and apoptosis.
Fig.6 S100B delays Aβ42 aggregation by suppressing primary and secondary nucleation.
S100B蛋白通过与Aβ42单体的相互作用而抑制初级成核，从而延缓Aβ42的聚集；而S100B蛋白与钙的结合状态则通过抑制原纤维表面催化反应（即通过S100B蛋白与Aβ42寡聚物和原纤维结合）从而影响二级成核（Fig.3, 4）。
S100B蛋白保护神经元免受Aβ42毒性影响，从而挽救神经元的生存能力，减少由Aβ42诱导的细胞凋亡（Fig.5, 6）。
综合研究表明：S100B蛋白作为新的胞外分子伴侣，在AD中具有抑制蛋白毒性的作用，即S100B蛋白的分子靶向可以为改善AD神经退化提供新方法。但若其他S100蛋白在细胞蛋白稳态过程中也发挥作用，则还需对S100B蛋白的生理病理学特征做进一步的探讨。
Major References
【1】 D. R. Marshak, S. A. Pesce, L. C. Stanley, W. S. Griffin, Increased S100 beta neurotrophic activity in Alzheimer’s disease temporal lobe. Neurobiol. Aging 13, 1–7 (1992).
【2】 J. G. Sheng, R. E. Mrak, W. S. Griffin, S100b protein expression in Alzheimer disease: Potential role in the pathogenesis of neuritic plaques. J. Neurosci. Res. 39, 398–404 (1994).
【3】 R. E. Mrak, W. S. Griffinbc, The role of activated astrocytes and of the neurotrophic cytokine S100B in the pathogenesis of Alzheimer’s disease. Neurobiol. Aging 22, 915–922 (2001).
【4】 J. S. Cristóvão, V. K. Morris, I. Cardoso, S. S. Leal, J. Martínez, H. M. Botelho, C. Göbl, R. David, K. Kierdorf, M. Alemi, T. Madl, G. Fritz, B. Reif, C. M. Gomes, The neuronal S100B protein is a calcium-tuned suppressor of amyloid-β aggregation. Sci. Adv. 4, eaaq1702 (2018).
【5】C. L. Masters, R. Bateman, K. Blennow, C. C. Rowe, R. A. Sperling, J. L. Cummings, Alzheimer’s disease. Nat. Rev. Dis. Primers 1, 15056 (2015).
【6】 G. Sorci, R. Bianchi, F. Riuzzi, C. Tubaro, C. Arcuri, I. Giambanco, R. Donato, S100B Protein, A Damage-Associated Molecular Pattern Protein in the Brain and Heart, and Beyond. Cardiovasc. Psychiatry Neurol. 2010, 656481 (2010).
【7】 T. Ostendorp, J. Diez, C. W. Heizmann, G. Fritz, The crystal structures of human S100B in the zinc-and calcium-loaded state at three pH values reveal zinc ligand swapping. Biochim. Biophys. Acta 1813, 1083–1091 (2011).
【8】 T. Mori, N. Koyama, G. W. Arendash, Y. Horikoshi-Sakuraba, J. Tan, T. Town, Overexpression of human S100B exacerbates cerebral amyloidosis and gliosis in the Tg2576 mouse model of Alzheimer’s disease. Glia 58, 300–314 (2010).
【9】 R. Businaro, S. Leone, C. Fabrizi, G. Sorci, R. Donato, G. M. Lauro, L. Fumagalli, S100B protects LAN-5 neuroblastoma cells against Aβb amyloid-induced neurotoxicity via RAGE engagement at low doses but increases Aβ amyloid neurotoxicity at high doses. J. Neurosci. Res. 83, 897–906 (2006).
任何公众平台、媒体转载使用须经授权，同时须文首注明原文来源：逻辑神经科学 （ID：LT-Neuroscience）及文末添加：平台二维码；投稿、合作、转载授权等事宜请联系微信ID：
Wang-Sizhen 或邮箱：lt_neuroscience@126.com
关注 逻辑神经科学 微信公众号
添加管理员微信号，带你入坑（入群）
微博账号（逻辑神经科学LT-Neurosci）