但是，由于单基因形式（突变）在所有AD病例中所占比例不到1%，所以，仍存在关键问题：淀粉样蛋白级联假说是否是所有AD形式的核心？晚期非孟德尔型AD是否还涉及其他病理生理过程？

或职称(实验员/副研究员/研究员/讲师/副教授/教授/…）或学者称号(杰青/青千/万人/千人/百人/长江/院士/...)

3-kinase，基质金属肽酶13）主要位于细胞外基质中。研究表明，MMP13在骨代谢、软骨内稳态以及肿瘤侵袭和转移中起着关键作用【12】。MMP13的底物包括I-IV型胶原（I-IV

deficit），其或能导致典型的β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和过度磷酸化Tau（p-tau）病理；反过来，Aβ沉积和Tau病理会进一步促进线粒体的这种缺陷【2-3】。

原发性tau蛋白疾病的临床表现非常不同。AD表现为记忆障碍，PSP表现为帕金森症（PD）；CBD临床表现则非常多样化，从PD症状到类AD症状，这些症状被称为皮质基底节综合征（corticobasal

葛微教授本科毕业于北京师范大学化学系，之后在河北农业大学从事教学科研工作5年。2002年，获得牛津大学全额奖学金资助攻读有机化学博士，师从Professor

analysis），成果揭示出：GAD基因治疗的效果是通过脑代谢而进行调节的；代谢网络分析可以对神经系统疾病的治疗效果进行有效评估【15】。该项前沿性成果已于2018年11月28日以Gene

lee等人的这项研究成功揭示出AD进展过程中一个先前未被预料到的机制，并拓展了我们对大脑嵌合现象起源的理解。但是，神经元中gencDNAs的积累是AD的病因、还是由AD引起的仍有待于进一步的研究。

conformation），并且聚集形成寡聚物、原纤维及老年斑。越来越多的研究证明，这种蛋白聚集机制存在于一系列的神经退行性疾病中，包括AD、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森病、朊病毒病（prion

但整体上而言，每一条清除途径的相对重要性是饱受争议的【10】。并且，在小鼠和人类中，脑脊液的一个主要的外排位点是沿着嗅觉神经，通过筛状板进入鼻腔粘膜，最后到达颈部淋巴管【10,12】。

PFF注射小鼠则表现出了加速疾病进展和表型的特征。此外，还发现两组PD患者脑脊液中的PAR水平升高了，这为parthanatos诱导神经细胞死亡可能参与到PD的发病机制提供了强有力的证据(Fig.

总的来说，尽管将神经退行性疾病的基础研究转化为疾病新治疗方法仍是一个重大挑战，但是，正因为动物模、干细胞模型、神经影像学以及单细胞分析技术等方面的不断进步，这一领域的研究将更加方便和深入。

PT等人完成一项临床病理研究报告中指出：若死亡年龄为80岁以下，则男性和女性患AD的几率几乎没有差别，但是80岁以上的女性患AD的几率明显要比同年龄的男性高【7】。在另一项研究报告中，Kovacs

MahmoudianDehkordi等人首次阐明了AD中胆汁酸变化与基因变异和认知能障碍之间的关联性。这些研究结果将为有助于进一步了解肠道微生物代谢紊乱和肝-肝-脑轴（gut-liver-brain

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2018年10月3日，来自（加拿大）英属哥伦比亚大学儿童与家庭研究所、（美国）Ionis制药公司及（美国）爱荷华大学Carver医学院的联合研究团队，将他们的一项前沿性研究成果以Huntingtin

Association）的研究人员注意到，通过重新修订AD的定义、鉴定生物标志物、以及通过尸检分析病理学变化，可有利于深度阐明AD的神经生物学意义。目前，他们工作（2018-NIA-AA

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CR1）的突变与AD的发生和进展有关，也就是说CR1在AD的发病机理存有补体相关的通路【3-4】。CR1与载脂蛋白E基因（APOE）ε4的相互作用可以引起认知能力下降和痴呆【3,

cells）是否和基因干预治疗具有类似效果，即两者都是否可以清除PS19小鼠内的衰老细胞。可喜的是，通过给PS19小鼠喂养该药剂，不但可以抑制衰老关联基因的上调(

protein，NfL）是神经纤维的最小亚单位，也是神经元细胞骨架的组成部分【7】。当神经元损伤出现时，NfL则会被释放到CSF中。诸多研究表明在HD患者的CSF中，NfL的量会增加【8】。

在本研究中，首先，在AD患者样本、tau蛋白转基因小鼠、以及有AD神经病理学的tau蛋白的细胞模型的中，研究者们发现在磷酸化tau蛋白阳性细胞（phospho-tau-positive

阿尔兹海默症（AD，俗称老年痴呆症）是最常见的与年龄相关的痴呆症，其特征包括认知障碍、神经退化、β-淀粉样蛋白（Aβ）的沉积、神经原纤维缠结的形成、以及神经炎症等【1】。

2018年8月29日，来自美国佛罗里达大学神经科学系与麦克奈特大脑研究所、美国梅奥诊所神经科学部与神经科、及美国系统生物学研究所的联合研究团队，将其一篇前沿性呀、研究成果以TLR5

尽管，研究表明这6种靶标与晚发型AD有着密切关联（包括伴侣蛋白复合物、线粒体改变、或GPCR信号通路的晚发型AD的影响），但是许多靶标并没有在晚发型AD的背景下被进行研究。

elegans）LRRK基因，lrk-1基因与哺乳动物的LRRK基因具有域结构同源性【10】。对整体结构保守性的研究表明线虫LRK-1蛋白与哺乳动物LRRKs蛋白具有功能相似性。

研究者们在运动力竭后的Prkn-/-、Pink1-/-小鼠体内及Prkn-/-增变基因小鼠体内（小鼠体内积累了mtDNA突变），发现了显著的炎症表型(Fig.1-2)

这种方法将在今后的试验中得到加强、并发现新的生物标记物。但是，从患者生物流体中提取的生物标记绝不是唯一的潜在标记物。事实上，通过SURE-PD试验，已经证明其他类型或其他模式的标记物是有用的。

研究表明：在对22q11.2缺失的Df1/+小鼠模型的分子学和行为学水平的研究中，发现了SZ和PD的特征。此外，当用雷帕霉素类似物（rapamycin

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2018年7月5日，来自德国埃尔朗根-纽伦堡大学、美国加州大学圣地亚哥分校、德国雷根斯堡大学医院及美国索尔克生物学研究所合作团队的一项突破性研究成果中，研究者发现：在人诱导多能干细胞（human

在啮齿动物大脑中，神经元NO合成酶（负责神经元NO的生成）的表达受到调控，并在胚胎发育中晚期达到最高值【4】。PTMs，如SNO、NO半偶族与半胱氨酸硫醇的共价结合（covalent

其次研究者确定了Aβ42单体与S100B相互作用的结构细节：即通过钙与S100B蛋白结合的方式，实现从无序Aβ42到α-螺旋构象异构体的构象转变（conformational

第三阶段，研究者以招募来自葡萄牙、撒丁岛和台湾的PD患者为实验组，进行风险基因筛选；同时对携带疾病相关变异的3名患者进行了mRNA和大脑病理学的分析；且在体外模型中进行蛋白功能及神经元分析。

99%的帕金森综合症（PD）患者表现出睡眠缺陷、认知障碍、抑郁、嗅觉丧失和便秘等非运动性功能障碍；Parkin和Pink1两种蛋白大脑中被广泛表达；但是内质网-线粒体接触（endoplasmic

不同类型NM中，黑色素组分的结构是不相同的。NM结构具有多特征性，含有NM细胞器中的蛋白质和脂质组分仍未被没有完全的鉴定。之前的研究中部分蛋白质成分已被鉴定出来了，且性质与溶酶体性质相一致。

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其次，通过病毒介导的PM20D1过表达及反义寡核苷酸（ASOs）的表达调控，发现：PM20D1过表达导致淀粉样蛋白斑（Aβ）堆积的减少，反之，会导致Aβ堆积的增加及NOR（novel

在结构学研究方面，研究者发现：因LoNA的3'端含有个一段能与纤维蛋白（FBL）结合的核仁小分子RNA片段，LoNA的5'端便含有核蛋白（NCL）结合位点，并与之结合（Fig.3）。

在本研究中，研究者们第一次清晰地表明了：哺乳动物中发现发育中的新皮质神经元经历从多极形态到双极形态的形态转变，而且这种形态转变至少部分是由于大脑发育期间的神经元迁移信号传递（Fig.3-4）.

Institutes）官网简介连接（https://gladstone.org/our-science/people/yadong-huang）

研究发现，该模型不仅能精准模拟亨廷顿舞蹈症病人在大脑中特异神经元选择性死亡的典型病理特征，而且表现出类似亨廷顿舞蹈病“舞蹈样”的异常行为。更重要的是，这些病理特征及异常行为都可以稳定地遗传给后代。