Alzheimer's & Dementia︱首次！两篇论文系统阐明肠道微生物代谢产物胆汁酸与阿尔兹海默症标记物之间的关系

胆汁酸的代谢过程

胆汁酸（bile acids，BAs）是经人体和肠道微生物的共同代谢作用下，由胆固醇代谢而来的最终产物(Fig.1A)【1】。越来越多的证据表明，肠道菌群在中枢神经系统紊乱中起着一定的作用；同时，肠-脑轴（gut-brain axis）在神经退化中也发挥着特殊的作用(Fig.1B)【2-3】。

特别地，肠道微生物群会影响阿尔兹海默症（AD）的病理学特征，如神经炎症和β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积；此外，它们的调控功能和信号功能在AD中也出现了紊乱(Fig.1B)【4-5】。

但是，整体而言，对于体内胆固醇的周边代谢的变化与中枢神经系统紊乱的生物标记物（包括Aβ和tau蛋白沉积、脑葡萄糖代谢、脑结构萎缩）之间的关联性的研究还十分稀缺。

Fig.1  Bile acid synthesis and cholesterol clearance pathway. Regulation of bile acid synthesis by feedback mechanism and bile acid transport through enterohepatic circulation.

2018年10月15日，在Alzheimer's & Dementia（IF=12.740）权威期刊上同时在线发表了两篇前沿性文章。两篇文章皆阐明了肠道菌群胆汁酸代谢的功能失调和信号通路障碍在AD病理学中的重要意义【6-7】。

第一篇由（美国）印第安纳大学医学院、（美国）杜克大学、（德国）环境卫生研究中心、（美国）德克萨斯大学圣安东尼奥分校健康科学中心等十四家研究单位共同完成。标题为Altered bile acid profile in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease: Relationship to neuroimaging and CSF biomarkers【6】。

第二篇由（美国）杜克大学、（德国）环境卫生研究中心、（美国）印第安纳大学医学院、（荷兰）伊拉斯莫斯医学中心等二十四家研究单位共同完成。标题为Altered bile acid profile associates with cognitive impairment in Alzheimer’s disease — An emerging role for gut microbiome【7】。

首先，在两篇文章中，为了确定在胆汁酸代谢过程中，酶活性变化与AD神经成像和CSF生物标志物之间是否存在关联性，研究者们便定义了8种能够充分反映肝脏和肠道微生物群的酶活性的比率。详细比率介绍如下：

(i). Cholic acid:chenodeoxycholic acid (CA:CDCA) ratio was selected to test if a possible shift in BA synthesis from the primary to the alternative BA pathways occurs in the liver.

(ii). Ratios of secondary to primary BAs (deoxycholic acid [DCA]:CA, glycolithocholic acid [GLCA]:CDCA, and taurolithocholic acid [TLCA]:CDCA) to examine differences in the gut microbiome enzymatic activity leading to altered production of secondary BAs.Because LCA was excluded in QC steps, the GLCA:CDCA and TLCA:CDCA ratios were used as proxies for the LCA:CDCA ratio.

(iii). GDCA:DCA and TDCA:DCA ratios were used to test if the observed secondary BA dysregulation is related to enzymatic differences related to conjugation.

在第一篇论文中，Kwangsik Nho等人采用靶向代谢组学分析策略，量化了AD样本（n=1562）中的20个BAs初级和次级代谢的血清水平，并评估了BAs与三种AD生物标记物A/T/N（A/T/N=淀粉样蛋白/tau蛋白/神经退化）之间关系：即脑脊液（CSF）标记物、脑萎缩（MRI）和脑葡萄糖代谢（[¹⁸F] FDG、[¹⁸F] PET）(Table1-2)。

结果表明：BAs不仅与AD脑样本中的结构和功能的变化存在显著性关联，也与CSF的标记物（Aβ_1-42, t-tau, p-tau）存在显著性关联；并且，初级代谢BAs与次级代谢BAs的三种比率与低水平CSF Aβ_1-42、低水平皮质葡萄糖代谢、以及大范围的脑萎缩密切相关(Fig.2)。

Fig.2  Bile acid sand their ratios reflective of gut microbiome and liver enzymatic activities and their correlation with ATN biomarkers for Alzheimer’s disease. Heatmapofq-values ofassociation betweenbileacidprofilesandthe“A/T/N”biomarkers forAD (A). Several ratioswere calculatedto informaboutpossibleenzymaticactivitychangesin AD (B).

此外，又分析了1种共轭性初级BA剖面图和2种由细菌诱发的共轭性次级BA剖面图，发现这两类BA剖面图均与高水平的CSF p-tau 和CSF t-tau、低水平的葡萄糖代谢、以及大范围的脑萎缩紧密相关(Fig.3-4)。

Fig.3 Whole-brain surface-based imaging analysis. A whole-brain multivariate analysis of cortical thickness across the brain surface was performed to visualize the topography of the association of bile acid profiles with the brain structure in an unbiased manner。

Fig.4 Whole-brainvoxel-basedimaginganalysis. A whole-brain multivariate analysis of glucose metabolism was performed to visualize the topography of the association of bile acid profiles with glucose metabolism in an unbiased manner.

总的来说，Kwangsik Nho等人第一次系统性地分析了血清中胆汁酸的代谢产物与三类AD生物标记物（A/T/N）之间的关联性，为胆汁酸的代谢途径在AD病理生理学中的所起到的潜在作用提供了进一步的证据。同时，研究者们总结道，在将来的研究中，还需要在AD系统疾病模型中进行观察和验证，进而有望深度揭示这种关联性背后的因果关系和具体机制。

而在第二篇文章，相似地，Siamak MahmoudianDehkordi等人分析了1464个样本（其中包括：370人为认知正常的老年人，284人为早期轻度认知障碍，505人为晚期轻度认知障碍，305人为AD神经成像研究计划中的被招募者）中的15个初级和次级BAs的血清水平、以及它们的共轭形态。且进而评估了BA剖面图之间的关联性，包括与诊断、认知和AD遗传变异之间的比率，也包括对干扰因子和多重测试的校正性试验(Table 1-2)。

研究发现，与认知正常的老年人相比，AD样本中的胆汁酸代谢发生了明显的改变，并且低浓度的初级BA（即胆酸浓度）、高水平的次级BA、以及高水平的共轭形态三者也皆与AD患者严重的认知障碍相关，其中共轭形态包括：(i). AD患者中的DCA和GDCA、TDCA 和GLCA；(ii). 高水平的次级共轭BAs（GDCA、GLCA、TLCA）(Table 2)。进一步的研究表明这些代谢水平的改变与AD中CSF标记物的变化以及脑成像的变化紧密关联(Fig.5) (Table 5)。

Fig.5 Ratios of bile acids reflective of liver and gut microbiome enzymatic activities in CN, early MCI, late MCI, and AD patients. Three types of ratios were calculated to inform about possible enzymatic activity changes in Alzheimer’s patients.

此外，脱氧胆酸与胆酸的比率关系能够反应出在肠道菌群代谢作用下，胆酸的7α-脱羟基化效果，结果发现这种比率的上升与认知能力下降也密切相关(Fig.5) (Table 5)。同时，还发现在AD中，多个介导免疫应答的基因的突变与BA剖面图也具有着密切的关联性。

总的来说，在这篇前沿性研究中，Siamak MahmoudianDehkordi等人首次阐明了AD中胆汁酸变化与基因变异和认知能障碍之间的关联性。这些研究结果将为有助于进一步了解肠道微生物代谢紊乱和肝-肝-脑轴（gut-liver-brain axis）在AD病理学中的潜在作用。

一句话来总结，在这两篇前沿性研究中，Kwangsik Nho和Siamak MahmoudianDehkordi等人首次且系统性地分析了肠道微生物代谢失调（以胆汁酸代谢为例）与AD病理学之间的紧密关联性，并为将来深度了解肠道失调和中枢神经系统紊乱之间的神秘关系及机制提供了强有力的依据。

补充阅读

题外话，昨天上午，小编的爱豆颖宝领证了，居然是和冯绍峰，十万个“彻底惊掉下巴”, W-H-A-T!!

参考文献

【1】Schmidt DR, Holmstrom SR, Fon Tacer K, Bookout AL, Kliewer SA, Mangelsdorf DJ. Regulation of bile acid synthesis by fat-soluble vitamins A and D. J Biol Chem 2010;285:14486–94.

【2】TremlettH,BauerKC,Appel-CresswellS,FinlayBB,WaubantE.The gut microbiome in human neurological disease: A review. Ann Neurol 2017;81:369–82.

【3】Kumar DK, Choi SH, Washicosky KJ, Eimer WA, Tucker S, Ghofrani J, et al. Amyloid-beta peptide protects against microbial infection in mouse and worm models of Alzheimer’s disease. Sci Transl Med 2016;8:340ra72.

【4】Wilkins JM, Trushina E. Application of metabolomics in Alzheimer’s disease. Front Neurol 2018;8:719.

【5】Pan X, Elliott CT, McGuinness B, Passmore P, Kehoe PG, Holscher C, et al. Metabolomic profiling of Bile acids in clinical and experimental samples of Alzheimer’s disease. Metabolites 2017;7.

【6】Kwangsik Nho, Alexandra Kueider-Paisley, et al. Altered bile acid profile in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease: Relationship to neuroimaging and CSF biomarkers. Alzheimer's & Dementia. 2018; https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.08.012. 

【7】Kwangsik Nho, Alexandra Kueider-Paisley, Siamak MahmoudianDehkordi,et al.Altered bile acid profile in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease: Relationship to neuroimaging and CSF biomarkers. Alzheimer's & Dementia. 2018; https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.07.217.

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