Alzheimer`s & Dementia: 前沿! 理论完善: 低水平补体C3是阿尔兹海默症(AD)的一个高风险因子
随着全球范围内人均寿命的延长,阿尔兹海默症(Alzheimer`s disease,AD)严重危害着人们的晚期生活;目前仍没有有效的治疗途径。所以,鉴定出具有因果关系通路的生物标志物,对于理解AD的疾病机制、提供靶向治疗具有重要意义【1-2】。
全基因组关联性研究表明,补体受体基因(complement receptor 1 gene, CR1)的突变与AD的发生和进展有关,也就是说CR1在AD的发病机理存有补体相关的通路【3-4】。CR1与载脂蛋白E基因(APOE)ε4的相互作用可以引起认知能力下降和痴呆【3, 5】。动物模型和人类解剖学的研究也揭示出,补体与小神经胶质细胞在β淀粉样蛋白斑块聚集的神经病理学中伴有有益和有害的双重角色【6-7】。
Complement component 3,简称补体C3,一种免疫系统中的蛋白质,在补体系统中起着核心作用,且有益于先天性免疫;位于人19号染色体上的C3基因可编码补体C3【8-9】。换言之,C3是补充系统激活的核心成分,其表达水平也反映了激活的潜力【10】。
尽管,有研究暗示出高水平C3或许与肥胖、胰岛素抗性、糖尿病、血脂异常及心血管代谢等疾病的病发有关【10】,但是,在AD小鼠模型中,已经确切证实了补体C3的缺乏/不足会导致β淀粉样蛋白斑块的聚集、神经退化等【7】。
2018年9月19日,来自(丹麦)哥本哈根大学医院、卫生与医学科学院的联合研究团队,将他们的一项前沿性研究成果以An updated Alzheimer hypothesis: Complement C3 and risk of Alzheimer`s disease — A cohort study of 95,442 individuals 为题在线发表在Alzheimer`s & Dementia(IF = 12.740)上。
研究表明:血浆中低水平补体C3是AD的一个高风险因子,且在APOEɛ44基因携带个体中,C3诱发AD的风险会被放大;孟德尔随机化实验进而佐证了这种因果关系【11】。
在本研究中,研究者们将揭示低血浆水平的C3与AD高风险之间的关系,进而以孟德尔随机化实验对这一关系进行验证(Mendelian randomization: an epidemiological approach that aims to limit the influence of confounding and reverse causation by the use of genetic variants in human populations)【12】。
为了达到研究目的,研究者们对CGPS(Copenhagen General Population Study)中的95442个体进行了研究,包括:(1). 补体C3的血浆基线测量;(2). rs1065489,rs429608和rs448260的基因型分析,进而确定C3的表达水平;(3). 对CGPS中的特定个体进行近13年(中位数: 8年)跟踪观察AD的发展情况(table 1);(4). 最后,对CCHS(Copenhagen City Heart Study)中的8367个体也进行了遗传学分析。
Fig. 3 Risk of Alzheimer’s disease as a function of one standard deviation increase and of tertiles of plasma complement C3. Hazard ratios were multifactorially adjusted for age (time scale), sex, body mass index, smoking, hypertension, diabetes, lipid-lowering therapy, alcohol consumption, physical inactivity, education, postmenopausal status, and hormonal replacement therapy (left panel), and further for plasma CRP (right panel); 1 SD increase in C3 5 0.21 g/L. Abbreviations: C3, complement C3; 95% CI, 95% confidence interval; CRP, Creactive protein; SD, standard deviation.
整体结果表明:(1). 在所有个体中,且在较低水平C3的一个标准偏差下,多因素调整后的AD风险比(hazard ratio)为1.1,95% 置信区间1.04-1.19;另外,在APOEε44基因携带者中,AD风险比是1.66,置信区间为1.33-2.07 (Fig. 1)。
(2). 又在孟德尔随机化实验中,所有个体的AD风险比为1.66,置信区间1.05-2.63;而在APOEε44基因携带者中,AD风险比则为1.99,置信区间为0.52-7.65 (Fig. 2)。
总的来说,低基线水平的补体C3会诱发AD,是AD的一个高风险因子,同时在APOEε44基因敏感个体中,C3诱发AD风险将会大大升高;同时,孟德尔随机化实验进而佐证了低水平C3与AD高风险间的因果关系,即低水平C3易诱发AD。最终,研究者们完善了低水平C3与AD高风险的关系理论。
补充阅读
【1】Nature:重磅!清除衰老的神经胶质细胞,可以阻止tau蛋白沉积和认知能力下降(长文解析)
【2】Neuron:前沿!Tau蛋白会破坏阿尔茨海默氏病(AD)的核质转运(新机制)
【3】Science:前沿!成人神经细胞再生与BDNF的共操作可作为阿尔兹海默症(AD)的一种强有力治疗途径
【4】JEM:前沿!TLR5诱骗受体可作为治愈阿尔兹海默症(AD)的一种新颖且安全的免疫调节剂
【5】Brain: HSPA2被确定为晚发型阿尔兹海默症的一个关键驱动因子
参考文献
【1】Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990-2013: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet 2015; 385:117–71.
【2】Ahmadi-Abhari S, Guzman-Castillo M, Bandosz P, et al. Temporal trend in dementia incidence since 2002 and projections for prevalence in England and Wales to 2040: modelling study. BMJ 2017; 358: j2856.
【3】Lambert JC, Heath S, Even G, et al. Genome-wide association study identifies variants at CLU and CR1 associated with Alzheimer’s disease. Nat Genet 2009; 41:1094–9.
【4】Lambert JC, Ibrahim-Verbaas CA, Harold D, et al. Meta-analysis of 74,046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for Alzheimer’s disease. Nat Genet 2013; 45:1452–8.
【5】Keenan BT, Shulman JM, Chibnik LB, et al. A coding variant in CR1 interacts with APOE-epsilon4 to influence cognitive decline. Hum Mol Genet 2012; 21:2377–88.
【6】Hong S, Beja-Glasser VF, Nfonoyim BM, et al. Complement and microglia mediate early synapse loss in Alzheimer mouse models. Science 2016; 352:712–6.
【7】Jiang S, Bhaskar K. Dynamics of the complement, cytokine, and chemokine systems in the regulation of synaptic function and dysfunction relevant to Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis 2017; 57:1123–35.
【8】M H de Bruijn and G H Fe. Human complement component C3: cDNA coding sequence and derived primary structure. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1985; 82:708-712,
【9】Markiewski MM, Lambris JD. The role of complement in inflammatory diseases from behind the scenes into the spotlight. Am J Pathol 2007; 171:715–27.
【10】Hertle E,van Greevenbroek MM, Stehouwer CD. ComplementC3: An emerging risk factor in cardiometabolic disease. Diabetologia 2012; 55:881–4.
【11】Katrine Laura Rasmussen, Børge Grønne Nordestgaard , Ruth Frikke-Schmid, Sune Fallgaard Nielsen. An updated Alzheimer hypothesis: Complement C3 and risk of Alzheimer’s disease—A cohort study of 95,442 individuals. Alzheimer’s & Dementia 2018; DOI: https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.07.223.
【12】Lawlor DA, Harbord RM, Sterne JA, Timpson N, Davey SG. Mendelian randomization: Using genes as instruments for making causal inferences in epidemiology. Stat Med 2008; 27:1133–63.
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