Cell Stem Cell：重磅！Th17淋巴细胞会在人诱导多能干细胞的帕金森病模型中诱发神经元的死亡
帕金森病 (PD)是一种慢性神经退行性疾病, 其特点之一是黑质致密部（substantia nigra (SN) pars compacta）中脑神经元 (MBNs) 的逐步退化（有关PD的其他病理学/临床特征：Neuron：前沿！内质网脂质缺陷对帕金森综合症睡眠模式障碍的影响；The Lancet Neurology：十年研究+首次！家族性PD和路易体痴呆致病新基因LRP10的发现）。炎症反应在PD神经退行性中起着至关重要的作用，这主要归因于中枢神经系统的中的先天性免疫细胞。适应性免疫系统（adaptiveimmunesystem）在人类PD发病机制中扮演何种角色仍是未知的【1】
2018年7月5日，来自德国埃尔朗根-纽伦堡大学、美国加州大学圣地亚哥分校、德国雷根斯堡大学医院及美国索尔克生物学研究所合作团队的一项突破性研究成果中，研究者发现：在人诱导多能干细胞（human induced pluripotent stem cells, hiPSC） PD模型中，Th17淋巴细胞（IL-17-producing T cells）会诱发神经元的死亡【2】。该项研究成果以为题发表在Cell Stem Cell上。
在对感染或自身抗原的适应性免疫反应过程中，T淋巴细胞（T lymphocyte）激活的异常调控可能会引发强烈的免疫反应，进而诱发不可控制的炎症反应【3】。
这种机制在一些慢性炎症自身免疫性疾病（chronic inflammatory autoimmune disorders）中很明显，包括中枢神经系统疾病，如多发性硬化症（multiple sclerosis,MS）、Sydenham舞蹈病（Sydenham’s chorea）、或由链球菌感染诱发的儿科自身免疫性神经精神疾病（Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcus infections）等，这些疾病的特征是慢性T淋巴细胞诱发炎症所导致的明显神经退化【3】。
虽然在对PD患者脑组织尸检过程中，已观察到了CD4+和CD8+T淋巴细胞的存在；且在PD患者血液中，T淋巴细胞亚群发生了改变，然而T淋巴细胞是否或如何导致神经退化仍是不清楚的【4-5】。
动物模型中，诸多迹象表明T淋巴细胞有参与到PD病理学过程中。但是，若要在人类神经元中阐明这种复杂机制仍是有困难的。因此，需要新模型来确定T淋巴细胞对人类PD发病机理的影响【6】。
hiPSCs的发现，为在人类细胞体系中建立疾病模型提供了机会。事实上，对PD单基因的hiPSC的研究中，已经发现了与PD相关的表型。然而，在散发性PD衍生出的hiPSC系列中，却表现出局限性表型【7】。
Fig.2 Increased Cell Death in PD hiPSC-Derived Neurons after Co-culture with Autologous T Lymphocytes
本研究中，研究者为了阐明人T淋巴细胞对PD神经退化的影响。他们研发了一种自体细胞联合培养体系（autologous cell co-culture system），该体系由诱导自偶发性PD患者中脑的hiPSC和采自相同个体外周液血中的T淋巴细胞组成。
研究者在对PD患者的中脑组织做死后解剖分析时，发现T淋巴细胞数量增多了，且在PD患者血液中，Th17淋巴细胞的频率也会增加了(Fig.1, 2)。
Fig.3 IL-17-Mediated Cell Death in PD hiPSC-Derived Neurons
Fig.4 NFkB Activation in PD Patient hiPSC-Derived Neurons after IL-17 Treatment
研究者又在此结果的基础上，进行自体细胞联合培养体系实验后，发现IL-17R（IL-17– IL-17 receptor） 的上调和NFκB（nuclear factor kappa-light-chain enhancer of activated B cells）的激活会诱发神经元死亡。当阻断IL-17或IL-17R，或添加苏金单抗（secukinumab，为PDA获批的抗IL-17抗体（antiIL-17 antibody））时，会挽救神经元的死亡(Fig.3, 4)。
综合研究表明，Th17淋巴细胞在偶发性PD中具有关键性作用。
Major References
【1】Ransohoff, R.M. (2016). How neuroinflammation contributes toneurodegeneration. Science 353, 777–783.
【2】Sommer et al.(2018)Th17 Lymphocytes Induce Neuronal Cell Death in a Human iPSC-Based Model of Parkinson’s Disease. Cell Stem Cell 23, 123–131
【3】Cutforth, T., DeMille, M.M., Agalliu, I., and Agalliu, D. (2016). CNS autoimmune disease after Streptococcus pyogenes infections: animal models, cellular mechanisms and genetic factors. Future Neurol. 11, 63–76.
【4】Brochard, V., Combadie`re, B., Prigent, A., Laouar, Y., Perrin, A., Beray-Berthat, V., Bonduelle, O., Alvarez-Fischer, D., Callebert, J., Launay, J.M., et al. (2009). Infiltration of CD4+ lymphocytes into the brain contributes to neurodegeneration in a mouse model of Parkinson disease. J. Clin. Invest. 119,182–192.
【5】Stevens, C.H., Rowe, D., Morel-Kopp, M.C., Orr, C., Russell, T., Ranola, M.,Ward, C., and Halliday, G.M. (2012). Reduced T helper and B lymphocytes in Parkinson’s disease. J. Neuroimmunol. 252, 95–99
【6】Lee, G., and Studer, L. (2010). Induced pluripotent stem cell technology for the study of human disease. Nat. Methods 7, 25–27.
【7】Borgs, L., Peyre, E., Alix, P., Hanon, K., Grobarczyk, B., Godin, J.D., Purnelle, A., Krusy, N., Maquet, P., Lefebvre, P., et al. (2016). Dopaminergic neurons differentiating from LRRK2 G2019S induced pluripotent stem cells show early neuritic branching defects. Sci. Rep. 6, 33377.
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