The Lancet Neurology：十年研究+首次！家族性PD和路易体痴呆致病新基因LRP10的发现
诸多临床表现、病理学特征、分子重叠现象等表明:PD,PD痴呆是路易体疾病的延伸。然而，在大多数家族性PD,PD痴呆,路易体痴呆患者中，却未发现SNCA，LRRK2，GBA基因的变异，表明存有其他因素致使这类神经退行性疾病的发生。
2018年6月7日，来自（荷兰）伊拉斯姆斯医疗中心、（意大利）罗马第一大学神经科学系、（荷兰）阿姆斯特丹自由大学医学中心、（英国）剑桥大学公共卫生和初级保健部、（美国）约翰霍普金斯大学医学院神经外科学系、（中国台湾）长庚纪念医院和长庚大学等十多家研究单位组成的合作团队，将他们一项突破性研究成果以LRP10 genetic variants in familial Parkinson’s disease and dementia with Lewy bodies: a genome-wide linkage and sequencing study为题发表在The Lancet Neurology上。
论文中，经过长达十年之久的跟踪与研究，研究者首次报道：LRP10（low-density lipoprotein receptor-related protein 10）是一种与家族性帕金森氏症、帕金森病痴呆、路易体痴呆有关的致病新基因。在α-突触核蛋白疾病（α-synucleinopathy）中，LRP10功能的丧失是一种常见的致病机制【1】。
【Background】
帕金森病（PD）是一种最常见的神经退行性运动障碍疾病，其临床表现为：运动迟缓（bradykinesia）、静止性震颤（resting tremor）、肌肉僵硬（muscular rigidity）、以及对左旋多巴或多巴胺-激动剂治疗的良好反应等【2】。
PD主要病理特征是黑纹状体多巴胺能神经元的丧失，且在幸存的神经元当中，细胞内含物如路易小体（Lewy bodies）和路易神经突（Lewy neurites）中含有α-突触核蛋白【2】。
随着不断的深入研究，PD非运动性表现，如嗅觉、认知、精神病学、睡眠、自主神经障碍（autonomic disturbances）等，被认为是PD的常见或关联特征【2】。
有80%的PD患者认识能力严重下降并转变为痴呆【3】。此外，在路易体痴呆患者中，当出现严重的认知障碍时，通常伴随有PD病症。路易体痴呆在高龄人痴呆病例中约占5%，同时，患者大脑中出现严重且广泛的路易体病理学特征【4】。
SNCA（α-synuclein）和 LRRK2（leucine-rich repeat kinase 2）基因突变成了路易体阳性PD，PD痴呆，路易体痴呆的主要遗传形式【5】。此外，在某一特定神经退行性疾病中，SNCA、LRRK2、GBA（glucocerebrosidase）基因的共同突变成为该疾病的高风险因子【5】。
α-突出蛋白的错误折叠和聚集也是PD，路易体痴呆等神经退行性疾病的主要特征【6】。
这些临床表现、病理学特征、分子重叠现象等表明PD，PD痴呆是路易体疾病的延伸【7】。然而，在大多数家族性PD，PD痴呆，及路易体痴呆患者中，尚未发现SNCA 、LRRK2、GBA基因的变异，这暗示其他的致病或诱发因素仍有待探究。
本文旨在鉴定一种与家族性PD、PD痴呆、路易体痴呆相关的新基因。
【Methods】
研究分三个阶段进行。第一阶段，研究者对一个有PD遗传史的意大利家庭做了全基因组连锁分析，以确定PD遗传轨迹。
第二阶段，研究者对荷兰神经科学研究所脑库和意大利博洛尼亚大学神经病理学实验室（一下简称为脑库和实验室）的样本和临床数据进行了分析和测序（样本/临床数据收集于2000年1日1至2017年12月31日期间的PD、PD痴呆症、路易体痴呆症患者）。以腹主动脉瘤（abdominal aortic aneurysms）的全外显子组测序数据作为对照组。
第三阶段，研究者以招募来自葡萄牙、撒丁岛和台湾的PD患者为实验组，进行风险基因筛选；同时对携带疾病相关变异的3名患者进行了mRNA和大脑病理学的分析；且在体外模型中进行蛋白功能及神经元分析。
【Results and Discussion】
论文中，长达近十年（Jan 1, 2008, and Dec 31, 2017）的分子学研究表明，在初始受感染的10名（平均发病年龄59.8岁）意大利患者（同源）中，PD与14号染色体有显著关联，且LRP10为致病基因 (Fig.1, 2B, 2C)。
Fig. 1 Pedigree of the Italian family in the first study stage (family 1) and genome-wide linkage analysis
在660名先证者（来自脑库和实验室，先证者（probands）指在家族中最先发现具有某一特定性状或疾病的个体）中，研究者发现8名患者（4人患有PD，2人患有PD痴呆，2人患有路易体痴呆）携带有不同的、罕见的、潜在的LRP10致病变异(Table)。
在独立实验中，这8种变异中有2种变异是在另外三种PD先证者（两种来自撒丁岛、一种台湾）中被检测到的，但是没有进行对照实验 (Fig.2A)。
在11名携带LRP10变异的先证者中，10名有阳性的家族病史，并且获得了10名受亲属的DNA (Fig.2A)。
Fig.2 Pedigrees of families carrying LRP10 variants in the second and third study stages and structure of the LRP10 gene and LRP10 protein
在这10名亲属中有9名出现了LRP10变异，尽管基于有限证据，但还是为疾病共分离（co-segregation）提供了独立证据 (Fig.2A)。
研究者又对3名携带不同LRP10变异的患者进行了（死后）尸体解剖学研究（Post-mortem studies），发现了重度路易体病理学特征 (Fig.3)。
Fig.3 Brain pathology in three patients with LRP10 variants
在9名携带LRP10变异的患者（1人来自初始家庭，8人来自实验第二阶段）中 (Fig.2,3,4)：因LRP10 表达和mRNA稳定性（1424+5delG, 1424+5G→A, Ala212Serfs*17, by cDNA分析实验）而致使患病的有3人。因蛋白质稳定性（Tyr307Asn, Gly603Arg, Arg235Cys ,Pro699Ser, by环己酰亚胺追踪实验（cycloheximide-chase experiments））而致使患病的有4人，另外2患者是因蛋白质定位（Asn517del, Arg533Leu, by免疫细胞化学实验）而影响的。
Fig.4 LRP10 expression studies in iPSC-derived neurons
综合研究表明,LRP10的功能丧失是一种常见的致病机制。在后续研究中，对LRP10蛋白质功能和途径的阐明可以为携带LRP10变异的家族性PD、路易体痴呆等患者的发病机制、生物标记、及治疗靶标提供新见解。
Major References
【1】Marialuisa Quadri, et. al. LRP10 genetic variants in familial Parkinson’s disease and dementia with Lewy bodies: a genome-wide linkage and sequencing study. The Lancet Neuro. 17: 597-608 (2018).
【2】Obeso JA, Stamelou M, Goetz CG, et al. Past, present, and future of Parkinson’s disease: a special essay on the 200th anniversary of the shaking palsy. Mov Disord. 32: 1264–310 (2017).
【3】Hely MA, Reid WG, Adena MA, Halliday GM, Morris JG. The Sydney multicenter study of Parkinson’s disease: the inevitability of dementia at 20 years. Mov Disord. 23: 837–44 (2008) .
【4】McKeith IG, Boeve BF, Dickson DW, et al. Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: fourth consensus report of the DLB Consortium. Neurology. 89: 88–100 (2017).
【5】Singleton AB, Farrer MJ, Bonifati V. The genetics of Parkinson’s disease: progress and therapeutic implications. Mov Disord. 28: 14–23 (2013)
【6】Goedert M, Spillantini MG, Del Tredici K, Braak H. 100 years of Lewy pathology. Nat Rev Neurol. 9: 13–24 (2013)
【7】Langston JW, Schule B, Rees L, Nichols RJ, Barlow C. Multisystem Lewy body disease and the other parkinsonian disorders. Nat Genet. 47: 1378–84 (2015)
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