Nature Communications：首次！非编码RNA调控学习记忆新机制
众所周知，神经元活动通过多种机制来调控蛋白质的合成，其中包括关键转录因子的磷酸化、核糖体RNA（rRNAs）和mRNAs的加工与成熟、以及对核仁数的控制。在神经元的发育过程中，核仁数是不同的，这表明作为蛋白质合成的神经元的需求改变是通过对核仁的调控来调控的。rRNAs对所有生物的蛋白质合成是必不可少的。刺激神经元会增加rRNA的产生。rRNA合成和核分裂的减少为细胞应激（在衰老和神经退行性疾病中）的主要信号。这些结果表明：核仁和rRNA在学习、记忆、以及神经系统疾病的产生中具有重要调控作用。然而，该调控机制是如何协调以满足调控需求的仍然是不清晰的。
近期，来自中国科学技术大学的刘强研究小组，应用荧光原位杂交（FISH）和免疫抑制等技术，研究了WT小鼠和APP/PS1转基因小鼠，首次鉴定了一个核仁特异表达的长非编码RNA LoNA，可以同时调控核糖体的关键成分-核糖体RNA的转录以及转录后甲基化修饰两个过程；同时为阿尔茨海默症的治疗提供了重要靶点和全新的方向【1】。
相关研究成果以Activity dependent LoNA regulates translation by coordinating rRNA transcription and methylation为题，于2018年4月30日在线发表在Nature Communications上。
神经元中蛋白质合成无疑是重要的，然而，在突触发育和可塑性方面，区域化蛋白翻译是至关重要的。相当数量的mRNA（包括编码信号分子、蛋白支架与受体）被运输到树突和突触处。此外，在高电位的情况下，脊柱区域化多聚核糖体也显著增多。这表明：存在着对核糖体数量/功能的精确调控，以满足区域化蛋白质合成的需求。有证据表明：蛋白质的区域化翻译对突触和行为的可塑性是不可或缺的。
非编码RANs（ncRNAs）是翻译控制的关键调节剂，可通过对蛋白质翻译、转录及表观遗传机制的影响来调控mRNA。mRNA稳定性和翻译的区域化调控（尤其适用于ncRNAs的调控）对突触可塑性是至关重要的。然而，这些ncRNAs区域化在树突和突触，相应地，其功能也区域化在树突和突触。鉴定神经元核中ncRNAs翻译控制的主要位点，将进一步加深我们对翻译控制的理解。
神经元活性依赖的新蛋白合成对学习记忆过程至关重要，核糖体的生物合成则是细胞内蛋白质翻译的关键限速步骤，其合成主要的场所是在细胞核的核仁部位。
首先，实验小组鉴定了一种核仁特异表达的长非编码lncRNA（LoNA）。由于LoNA在静止状态下具有较高的表达水平，其可抑制RNA的生成、核仁的核糖体生物合成、以及蛋白质的最终合成（Fig.1-2）。
Fig.2 Identification of nucleolar lncRNAs from trained mouse brain and activated neurons.
Fig.2 LoNA coordinates rRNA transcription and protein translation.
在结构学研究方面，研究者发现：因LoNA的3'端含有个一段能与纤维蛋白（FBL）结合的核仁小分子RNA片段，LoNA的5'端便含有核蛋白（NCL）结合位点，并与之结合（Fig.3）。
Fig.4 LoNA binds to FBL and attenuates its function on rRNAs methylation
研究小组通过体外和体内模型实验，发现：LoNA的表达水平高度依赖于神经元活性。具体表现在：当氯化钾刺激神经元时，LoNA通过衰减NCL的转录活性而降低rRNA表达水平，同时通过减少FBL的活动而降低rRNA的 2'-O 甲基化修饰。最终两者共同引起对rRNA合成抑制及核糖体异质性的改变（Fig.4）。即：LoNA水平的明显下降会缓解rRNA合成抑制，从而增加AMPA/NMDA受体表达水平、增强神经元的可塑性、进一步改善长时程增强LTP（Long-Term Potentiation, LTP）和长期记忆（Fig.5）。
Fig.5 LoNA alters polysome distribution, synaptic plasticity, and LTP.
同时，研究者发现，敲低LoNA不仅可以改善WT小鼠的记忆，而且能够减轻AD模型小鼠的学习与记忆障碍。这表明：lncRNA密切关联着rRNA转录和转录后修饰，即在翻译控制中，LoNA对突触可塑性和记忆的长期形成有着至关重要的作用（Fig.6）。
Fig.6 LoNA deficiency in hippocampal brain leads to enhanced learning and memory in WT mice, and restored learning and memory deficits in APP/PS1 mice.
综上所述，在APP/PS1转基因小鼠，LoNA的表达会上调，而这些小鼠的海马体中的LoNA水平降低会缓解其的学习和记忆的缺陷。表明：LoNA与神经系统疾病有关联，并可能为AD等神经退行性疾病的治疗提供一个新的途径。
据悉，中国科学技术大学刘强教授为本文的通讯作者，刘强实验室的博士生李定丰为该论文的第一作者。该研究得到了基金委、科技部和中科院的基金资助。
文末附英文Summary / Abstract
The ribosome is indispensable for precisely controlling the capacity of protein synthesis. However, how translational machinery is coordinated to meet the translational demands remains elusive. Here, we identify a nucleolar-specific lncRNA (LoNA), its 5′portion binds and sequesters nucleolin to suppress rRNA transcription, and its snoRNA like 3′end recruits and diminishes fibrillarin activity to reduce rRNA methylation. Activity-dependent decrease of LoNA leads to elevated rRNA and ribosome levels, an increased proportion of polysomes, mRNA polysome loading, and protein translation. In addition, transport of ribosomes to synapses is particularly promoted, resulting in increased levels of AMPA/NMDA receptor, enhanced synaptic plasticity, long-term potentiation and consolidated memory. Strikingly, hippocampal LoNA deficiency not only enhances long-term memory in WT mice, but also restores impaired memory function in APP/PS1 transgenic mice. Together, these findings reveal the multifaceted role of LoNA in modulating ribosome biogenesis to meet the translational demands of long-term memory.
主要参考文献：
【1】 Dingfeng Li, Juan Zhang, Ming Wang, Xiaohui Li, Huarui Gong, Huiping Tang, Lin Chen, Lili Wan, Qiang Liu. Activity dependent LoNA regulates translation by coordinating rRNA transcription and methylation. Nature Communications. 9:1726.(2018).
Profile: Liu Qiang
【copy and check more details: http://biox.ustc.edu.cn/2013/0201/c699a10923/page.htm】
刘强中国科学技术大学生命科学院教授、博士生导师，中组部“青年千人计划”入选者。 2000年毕业于山东大学获生物化学与分子生物学系学士学位; 2005年获中国科学院生物物理研究所博士; 2005-2011年在美国华盛顿大学医学院从事神经生物学博士后研究工作; 2011-2012年任美国休斯医学研究所（HHMI）及宾夕法尼亚大学大学医学院Research Associate。主要从事学习记忆，神经退行性疾病以及非编码RNA在神经系统中的作用等方面的研究工作。利用转基因和基因敲除的动物模型，发现中枢神经系统的脂代谢在神经退行性疾病以及衰老过程中起重要作用，同时发现中枢神经系统的脂代谢失调导致肥胖以及糖尿病，通过分子细胞机制的研究最终为神经退行性疾病以及肥胖糖尿病的治疗提供新方案及药物靶标。真核生物mRNA的表达需要大量表达相关的因子协同合作，通过对非编码小RNA的研究，发现它可以通过调节polyadenolation的活性来调节mRNA的长度，这也部分解释了神经元在活化过程中产生的大量长短不同，功能各异的mRNA（Cell封面文章）。在Cell、Neuron、PLoS Biology, PNAS，Journal of Neuroscience等期刊发表论文超过20篇，获得2008年度Hope Center Award。
主要研究兴趣:
神经生物学的一个核心问题是大脑怎样接受外界信息，并转化为记忆，同时指导行为？神经系统是怎样调控这些过程的？一旦这些过程失调，会导致疾病吗？我们的研究将围绕这些问题寻找答案。
1. 学习记忆的分子神经生物学机制，老年性痴呆的发病机理以及动物模型的研究；
2. 中枢神经系统的能量代谢调控与神经退行性疾病以及衰老的关系；
3. 中枢神经系统脂代谢调控与肥胖糖尿病的关系；
4. 脂代谢在神经退行性疾病以及衰老中的分子细胞机制；
5. 非编码RNA（small non-coding RNA and long non-coding RNA）以及RNABinding Protein (RBPs)在中枢神经系统中的作用，包括学习记忆，能量代谢等过程。
招生招聘：
实验室招聘神经生物学，细胞生物学和分子生物学等相关背景的博士后和研究助理，待遇从优。同时非常欢迎对本实验室研究方向感兴趣的本科生前来攻读硕士，博士学位。
联系方式：liuq2012@ustc.edu.cn
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