Brain︱重庆医科大附一院陈国俊团队揭示MMP13抑制通过BACE1翻译调控可改善AD小鼠认知能力的新机制

Authorship (Chinese)︱LTNeurosci

Responding Editor︱LTNeurosci

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阿尔茨海默症（AD）的病因是多因素的，包括氧化应激、神经炎症以及突触功能衰竭等【1】。β-淀粉样蛋白（Aβ）是AD区别于其他痴呆的诊断生物标志物之一，所以靶向Aβ或BACE1（β位点淀粉样前体蛋白裂解酶1）仍是一种重要的治疗策略【2】。

BACE1是Aβ生成的限速酶。动物研究表明，虽然BACE1缺陷能够缓解模型的认知障碍，然而特异性BACE1抑制剂在临床试验中却屡遭失败【3】。BACE1具有40多种膜蛋白底物，在突触可塑性和认知功能方面发挥着重要作用，因此若完全抑制BACE1可能会产生有害副作用【3-4】。此外，鉴于AD病因的复杂性，抑制BACE1可能仍不足以阻止疾病的进展【5】。目前，我们仍不清楚BACE1抑制剂最终是否对AD患者有益【6】。

BACE1解除管制（deregulation）与疾病机制密切相关【7】。例如，在由神经炎症引起的反应性星形胶质细胞中，Bace1基因转录增强；致使细胞死亡的氧化应激标志物与BACE1活性呈正相关；钙干扰激活Bace1基因的转录【7-9】。然而，在AD大脑中，虽然BACE1蛋白水平显著升高，然而mRNA水平并没有升高，这突显出转录后机制在AD病理生理学中的重要性【10-11】。因此，在翻译水平上，阐明BACE1的调控机制将或能为理解和治疗AD提供一种替代策略。

MMP13（phosphatidylinositide 3-kinase，基质金属肽酶13）主要位于细胞外基质中。研究表明，MMP13在骨代谢、软骨内稳态以及肿瘤侵袭和转移中起着关键作用【12】。MMP13的底物包括I-IV型胶原（I-IV collagen）和基底膜聚糖（perlecan），两者均为基底膜的主要成分，且在神经系统疾病中起着关键作用【12】。尽管，早期胞外基质的改变已经在AD中被证实，但是，仍缺乏直接性证据证实MMP13是否参了AD发生和进展【13】。描述性研究则表明缺血性脑和小胶质细胞中MMP13水平【14-15】 。

最近，在由来自（中国）重庆医科大学第一附属医院、（美国）罗斯威尔帕克癌症研究所、（美国）纽约州立大学布法罗分校、（中国）重庆医科大学附属儿童医院、（中国）第三军医大学大坪医院、以及（美国）韦恩州立大学医学院的合作团队完成的一项研究中，朱炳林（Bing-Lin Zhu）等人成功揭示出了MMP13信号通路中的BACE1翻译调控机制，以及降低BACE1蛋白水平而不是完全抑制BACE1可作为AD治疗的一种替代策略【16】。

该项出色研究成果，于2019年1月1日以MMP13 inhibition rescues cognitive decline in Alzheimer transgenic mice via BACE1 regulation为题发表在Brain（IF=11.199）第142卷上【16】。

研究中，首先，朱炳林等人使用高通量的小分子筛选SH-SY5Y细胞，该细胞能够稳定表达由BACE1启动子（含有5'端未翻译区域）所驱动的荧光素酶（luciferase）报告基因。发现MMP13在多个细胞系和原代培养的神经元中控制BACE1蛋白水平（Fig.1）。

Fig.1 CL82198 inhibits BACE1 protein expression through MMP13

MMP13可增加PI3K活性和p-Akt（phospho-Akt，磷酸化蛋白激酶）水平，而通过RTK（受体酪氨酸激酶）抑制剂可以阻止此效应。RTK或PI3K抑制剂可以降低BACE1蛋白的基础水平，进而降低MMP13或CL82198对BACE1的影响（Fig.2）。也就是说，CL82198作为MMP13的一种特异性抑制剂，能够降低了神经元细胞中BACE1蛋白的水平。

Fig.2  MMP13-mediated BACE1 regulation involves PI3K signalling and is unrelated to BACE1 transcription and protein degradation.

紧接着的研究证实，这种效应依赖于PI3K信号通路，与BACE1基因转录和蛋白降解无关（Fig.2）。PI3K即磷酸肌醇3-激酶（phosphatidylinositide 3-kinase），具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性，由P85和P110两条链组成，参与免疫细胞活化信号转导和激活。

其次，研究者们发现，MMP13的过表达或下调分别可以增强或减弱真核翻译起始因子4B（eukaryotic translation initiation factor 4B，eIF4B）丝氨酸422位点的磷酸化。这表明eIF4B活性与MMP13介导的BACE1调控下的PI3K信号通路密切相关（Fig.3）。

Fig.3  eIF4B phosphorylation at S422 is involved in MMP13-mediated BACE1 regulation

进一步证据表明eIF4B在MMP13介导的BACE1调控中起关键作用。首先，在细胞中过表达eIF4B突变体Ser422R，CL82198诱导的抑制作用、以及MMP13诱导的BACE1蛋白水平升高都能被有效减弱或降低（Fig.3E-F）；其次，只有当BACE1基因的5'端未翻译区域存在时，S422R或CL82198才能抑制BACE1蛋白的表达（Fig.3G-H）。

Fig.4  CL82198 treatment or Mmp13 knockdown improves learning ＆and memory in APP/PS1.

最后，研究者们发现，在APPswe/PS1E9小鼠模型中，海马Mmp13基因敲低或腹腔CL82198给药可以降低或削弱BACE1蛋白水平、相关淀粉样蛋白前体的加工、Aβ沉积以及eIF4B的磷酸化，继而改善小鼠的空间学习和关联学习能力、以及记忆能力（Fig.4）。

总的来说，MMP13抑制或CL82198治疗可通过BACE1的翻译调控展现出对AD的治疗潜力（Fig.5）。

Fig.5  Schematic diagram depicting the possible mechanisms through which MMP13 regulates BACE1 translation.

据悉，陈国俊（Guo-Jun Chen）教授为该论文通讯作者，朱炳林（Bing-Lin Zhu）博士和龙艳（Yan Long）硕士为共同第一作者。

补充阅读

参考文献

【1】Querfurth HW, et al.. Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2010;362: 329–44.

【2】Graham WV, et al.. Update on Alzheimer’s disease therapy and prevention strategies. Annu Rev Med 2017; 68: 413–30.

【3】Zhu K, et al.. Consequences of pharmacological BACE inhibition on synaptic structure and function. Biol Psychiatry 2018; 84: 478–87.

【4】Menting KW,et al.. beta-secretase inhibitor; a promising novel therapeutic drug in Alzheimer’s disease. Front Aging Neurosci 2014; 6: 165.

【5】Scheltens P, et al., Alzheimer’s disease. Lancet 2016; 388: 505–17.

【6】Coimbra JRM, et al.. Highlights in BACE1 inhibitors for Alzheimer’s disease treatment. Front Chem 2018; 6: 178.

【7】Chami L, Checler F. BACE1 is at the crossroad of a toxic vicious cycle involving cellular stress and beta-amyloid production in Alzheimer’s disease. Mol Neurodegener 2012; 7: 52.

【8】Frost G, Li Y. The role of astrocytes in amyloid production and Alzheimer’s disease. Open Biol 2017; 7: 170228.

【9】Wen Y,et al.. Transcriptional regulation of beta-secretase by p25/cdk5 leads to enhanced amyloidogenic processing. Neuron 2008; 57: 680–90.

【10】Yang LB, et al.. Elevated beta-secretase expression and enzymatic activity detected in sporadic Alzheimer disease. Nat Med 2003; 9: 3–4.

【11】Sun X, et al.. Regulation of beta-site APP-cleaving enzyme 1 gene expression and its role in Alzheimer’s disease. J Neurochem 2012; 120 (Suppl 1): 62–70.

【12】Leeman MF, et al.. The structure, regulation, and function of human matrix metalloproteinase-13. Crit Rev Biochem Mol Biol 2002; 37: 149–66

【13】Yurchenco PD. Basement membranes: cell scaffoldings and signaling platforms. Cold Spring Harb Perspect Biol 2011; 3: a004911.

【14】Cuadrado E, et al.. Matrix metalloproteinase-13 is activated and is found in the nucleus of neural cells after cerebral ischemia. J Cereb Blood Flow Metab 2009; 29: 398–410.

【15】Ito S,et al.. Induction of matrix metalloproteinases (MMP3, MMP12 and MMP13) expression in the microglia by amyloid-beta stimulation via the PI3K/Akt pathway. Exp Gerontol 2007; 42: 532–7.

【16】B.-L. Zhu et al.. MMP13 inhibition rescues cognitive decline in Alzheimer transgenic mice via BACE1 regulation. Brain 2019: 142; 176–192. 

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