Nature Neuroscience︱前沿！阿尔兹海默症中线粒体自噬抑制Aβ沉积和Tau病理及改善认知缺陷的新机制

Authorship (Chinese)︱LTNeurosci

Responding Editor︱LTNeurosci

线粒体（mitochondria）会产生必要的ATP以维持神经元的生存及其最佳功能，线粒体功能障碍与衰老和神经退行性疾病密切相关【1-2】。在阿尔兹海默症（AD）中，神经元线粒体出现功能障碍，即一种生物能量学缺陷（bioenergetic deficit），其或能导致典型的β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和过度磷酸化Tau（p-tau）病理；反过来，Aβ沉积和Tau病理会进一步促进线粒体的这种缺陷【2-3】。 线粒体功能损伤存在于散发性和家族性AD患者中，以及转基因AD小鼠模型的脑组织中【2,4】。

在细胞层面上，非糖基化全长淀粉样前体蛋白（APP）及C端缩减APP被锚定在线粒体蛋白导入通道内（线粒体导入受体亚基TOM40同源物和线粒体导入内膜转位酶亚基Tim23），进而阻断核编码线粒体蛋白（nuclear-encoded mitochondrial proteins）的进入【5】。因线粒体功能障碍所引起的能量缺乏和Aβ_1-42寡聚物会触发胞内Ca²⁺的失衡和AMPK（5′AMP-activated protein kinase）的激活，最终导致突触毒性和记忆丧失【2,6】。

此外，尽管轴突运输线粒体对神经功能起着至关重要作用，然而Aβ_1-42和p-tau会诱发轴突运输功能缺陷，导致突触饥饿、ATP耗竭，最终致使神经退化【7-9】。因此，线粒体损伤与Aβ和Tau两种病理之间存在着复杂的联系，暗示着靶向缺陷线粒体或能为治疗AD提供重要依据。

线粒体质量控制（mitochondrial quality control）受线粒体生物发生和线粒体自噬（mitophagy）的调控。通过线粒体自噬，受损或非必要的线粒体被靶向至溶酶体，进而被降解和循环【10-11】。

诸多研究表明，已有超过20种蛋白质为哺乳动物线粒体自噬所必需的，其中包括：PTEN诱导激酶1（PINK1）、parkin、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶ULK1和TBK1（ULK1、TBK1）、以及BCL2/腺病毒E1B 19 kDa蛋白互作样蛋白3（BNIP3L/NIX）等【2】。

之前，Kerr, J. S.等人的研究表明：AD发病率会随着年龄的增长而上升；同时，功能失调的线粒体和受损的线粒体自噬也会随着年龄的增长而积累【2】。此外，线粒体自噬通过维持健康线粒体池和抑制神经元死亡，进而在神经元功能和神经元存活中发挥重要作用【11-12】。然而，线粒体自噬在AD进展中的具体作用仍不清楚。

在最新一项研究中，来自（美国）国立卫生研究院国家老龄化研究所、（挪威）奥斯陆大学和阿克什大学医院、（希腊）研究与技术基金会、（希腊）克里特大学医学院、以及（英国）牛津大学和（丹麦）哥本哈根大学等多家研究单位的合作课题组成功揭示出：AD中存在缺陷的线粒体自噬机制；通过抑制Aβ斑块和p-tau病理，可恢复线粒体自噬，继而可以逆转AD记忆丧失。此项研究为AD的药物治疗提供了全新的靶点依据【13】。

该项前沿性成果于2019年2月11日以Mitophagy inhibits amyloid-β and tau pathology and reverses cognitive deficits in models of Alzheimer’s disease发表在Nature Neuroscience（IF=19.912）上【13】。

本研究中，首先，Evandro F. Fang等人通过研究对死后人类AD大脑样本、AD诱导多能干细胞（iPSC）神经元，以及AD转基因动物模型（APP/PS1和d3×TgAD）进行研究，发现三者中线粒体自噬功能均已受到了损伤(Fig.1-2)。

Fig.1 Mitochondrial dysfunction and defective mitophagy in human patient brain samples and AD patient iPSC-derived cultured neurons.

Fig.2 Mitophagy induction restores memory in Aβ_1–42 C. elegans model of AD.

其次，在Aβ和Tau秀丽隐杆线虫AD模型中，研究者们通过给两种模型补充烟酰胺单核苷酸（nicotinamide mononucleotide，NMN，一种NAD⁺前体分子）、尿脂素A（urolithin A，UA）和放线菌素（actinonin，AC），继而对线粒体自噬进行刺激。发现刺激后的线粒体自噬可通过PINK-1（PTEN-induced kinase-1），PDR-1(Parkinson’s disease-related-1; parkin), 或者是 DCT-1 (DAF-16/FOXO-controlled germline-tumor affecting-1)依赖通路，改善记忆损伤(Fig.2-3)。

Fig.3 Mitophagy induction ameliorates Aβ pathology and cognitive decline in APP/PS1 AD mice.

此外，实验表明，通过小胶质细胞对胞外Aβ斑块的吞噬作用、及神经炎症的抑制作用，线粒体自噬可以降低 APP/PS1模型中的不溶性的Aβ_1-42和Aβ_1-40，并阻止认知功能障碍(Fig.4)。

Fig.4 Mitophagy induction promotes phagocytic activity of microglia and inhibits neuronal inflammation in APP/PS1 AD mice.

最后，研究者们发现，强化线粒体自噬可以消除人类神经元细胞中与AD相关的Tau过磷酸化，同时，可以逆转转基因Tau线虫和小鼠的记忆障碍(Fig.5)。

Fig.5 Mitophagy induction inhibits tau hyperphosphorylation in human neuronal cells and enhances memory in a tau C. elegans model and a 3×TgAD mouse model.

总的来说，Evandro F. Fang等人的研究：（1）通过对跨物种数据分析，证明了线粒体自噬在AD发生和进展中起着关键作用；（2）对AD线粒体级联假说进行了有力补充：第一、虽然线粒体自噬会减少Aβ沉积，但Aβ也会抑制线粒体自噬；第二、Tau蛋白可抑制线粒体自噬，而线粒体激活亦可抑制几种常见的p-tau蛋白位点；（3）发现了哺乳动物体内有多种线粒体自噬途径，若其中一种途径出现功能障碍，则可通过其他途径进行及时补充；（4）揭示了神经元与支持性神经胶质细胞（包括小神经胶质细胞在内）之间的相互连接网络维持着大脑的稳态。

受损线粒体的清除是AD发病机制中的一个关键事件；靶向线粒体自噬可作为一种潜在的治疗干预策略。

补充阅读

文献参考

【1】Scheibye-Knudsen, M., et al., Protecting the mitochondrial powerhouse. Trends Cell Biol. 25,158–170 (2015).

【2】Kerr, J. S. et al., Mitophagy and Alzheimer’s disease: cellular and molecular mechanisms. Trends Neurosci. 40, 151–166 (2017).

【3】Lustbader, J. W. et al., ABAD directly links Aβ to mitochondrial toxicity in Alzheimer’s disease. Science 304, 448–452 (2004).

【4】Sorrentino, V. et al., Enhancing mitochondrial proteostasis reduces amyloid-β proteotoxicity. Nature 552, 187–193 (2017).

【5】Devi, L., et al., Accumulation of amyloid precursor protein in the mitochondrial import channels of human Alzheimer’s disease brain is associated with mitochondrial dysfunction. J. Neurosci. 26, 9057–9068 (2006).

【6】Mairet-Coello, G. et al., The CAMKK2-AMPK kinase pathway mediates the synaptotoxic effects of Aβ oligomers through Tau phosphorylation. Neuron 78, 94–108 (2013).

【7】Vossel, K. A. et al. Tau reduction prevents Aβ -induced defects in axonal transport. Science 330, 198 (2010).

【8】Mandelkow, E. M., et al., Clogging of axons by tau, inhibition of axonal traffic and starvation of synapses. Neurobiol. Aging 24, 1079–1085 (2003).

【9】Dixit, R., et al., Differential regulation of dynein and kinesin motor proteins by tau. Science 319, 1086–1089 (2008).

【10】Palikaras, K., et al., Coordination of mitophagy and mitochondrial biogenesis during ageing in C. elegans. Nature  521, 525–528 (2015).

【11】Fang, E. F. et al. Defective mitophagy in XPA via PARP-1 hyperactivation andNAD⁺ /SIRT1 reduction. Cell  157, 882–896 (2014).

【12】Fang, E. F. et al. NAD ⁺replenishment improves lifespan and healthspan in ataxia telangiectasia models via mitophagy and DNA repair. Cell Metab. 24, 566–581 (2016)

【13】Evandro F. Fang, et al., Mitophagy inhibits amyloid-β and tau pathology and reverses cognitive deficits in models of Alzheimer’s disease. Nature Neuroscience. 22, pages401–412 (2019)

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