Nature Medicine:人脑实验发现阿兹海默症致病关键
在诱发阿尔兹海默症（AD）的诸多遗传基因中，ApoE4基因为高风险易感基因！然而，“ApoE4蛋白究竟是如何损伤神经细胞”这一问题一直困扰着研究者，不过，在最近一项研究中，研究者以人脑取代鼠脑，发现ApoE4蛋白会加剧有害蛋白的累积；同时，研究者研发出一种称为“结构纠正器（Structure Correctors）”的类似化合物 ，可纠正ApoE4蛋白所造成的伤害。
4月9日， 来自旧金山独立生物医学研究中心格莱斯登研究所（Gladstone Institutes）的研究团队，在这一问题的回答中，取得突破性进展，相应成果以Gain of toxic apolipoprotein E4 effects in human iPSC-derived neurons is ameliorated by a small-molecule structure corrector为题发表在《Nature Medicine》上。
研究者以人脑取得鼠脑进行实验，发现：带有载脂蛋白E4(ApoE4)基因的人脑，即便只拥有1个这种基因，罹患阿兹海默症的机率是其他人的两倍以上，若拥有两个以上该基因，则发病率将大幅增加为12倍（Fig.1）。
Fig. 1: Human ApoE4/4 neurons generate more APOE fragments, have higher p-tau levels and produce more Aβ than human ApoE3/3 neurons.
同时研究发现：人脑内的ApoE4蛋白会增加β淀粉蛋白（Aβ蛋白）生成。脑中如有过多Aβ，会聚集成块，进而破坏神经元的放电功能，导致人体出现出现AD的相关症状。这项发现令人感到意外，因为过去以鼠脑进行的研究，并未发现ApoE4蛋白会促使β淀粉蛋白质生成（Fig.2-4）。
Fig. 2: Increased p-tau levels in ApoE4/4 neurons are independent of higher Aβ production.
Fig. 3: ApoE4 causes GABAergic neuron degeneration and/or loss in hiPSC-derived neuronal cultures.
Fig. 4: AD-related pathologies in human ApoE4/4 neurons are specifically induced by ApoE4.
研究主导人Yadong Huang （格莱斯登研究所的华裔资深研究员兼转化推进中心主任）表示：“以老鼠为实验对象，进行对人类疾病的研究，一直为医学界所担忧和诟病。”他指出，许多药物在老鼠身上的成效非常显著，但用在人类大脑组织上却不具疗效。
即已明确了病因，下一问题便是如何减少有害蛋白质Aβ的积累。于是研究者研发了一种类ApoE4的化合物——“结构纠正器”（Structure Correctors：改变ApoE4蛋白质结构，使其转变成类似于ApoE3的无害蛋白）。试验表明：利用该化合物处理携带有ApoE4的神经细胞，可清除与痴呆相关的病理症状，恢复细胞的正常功能，提高细胞存活率（Fig.5-6）。
Fig. 5: ApoE4 confers a gain of toxic effects in hiPSC-derived neurons.
Fig. 6: The gain of toxic effects of ApoE4 in hiPSC-derived neurons can be ameliorated by a small-molecule structure corrector.
Yadong Huang表示：“过去10年里的阿兹海默症药物开发成果，基本上令人失望。”他们下一阶段将与制药公司合作，在人体上实验这种结构校正器。
文末附英文Summary
附：Dr. Huang 格莱斯顿学院（Gladstone Institutes）官网简介连接（https://gladstone.org/our-science/people/yadong-huang）
参考文献：Gain of toxic apolipoprotein E4 effects in human iPSC-derived neurons is ameliorated by a small-molecule structure corrector
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