Science Advances：染色体 22q11.2缺失小鼠模型中：帕金森病、精神分裂症的分子学及行为学特征
染色体22q11.2区域内缺失（chromosome 22q11.2 deletions）的人患精神疾病的风险会明显增加，最显著地就是精神分裂症（schizophrenia，SZ）【1】。近期，有临床研究表明染色体22q11.2缺失与早发性帕金森病（early-onset Parkinson’s disease，PD）的诱发有着密切关联【2-3】。染色体22q11.2缺失小鼠模型已应用于先天性心脏、神经发育和精神障碍的研究中【4】。Df1/+模型是22q11.2缺失模型的其中之一【5】，在此模型中虽已观察到了SZ相关的发育异常，但是还没有明确与PD相关的病理学特征。
2018年8月15日，来自日本京都大学医学研究生院、加拿大毒瘾与心理健康中心（Centre for Addiction and Mental Health）、加拿大多伦多大学及美国约翰霍普金斯大学医学院等多家研究单位组成的合作团队，将他们的一项突破性研究成果以A mouse model of 22q11.2 deletions: Molecular and behavioral signatures of Parkinson’s disease and schizophrenia为题发表在Science Advances上。
研究表明：在对22q11.2缺失的Df1/+小鼠模型的分子学和行为学水平的研究中，发现了SZ和PD的特征。此外，当用雷帕霉素类似物（rapamycin analog）CCI-779对Df1/+小鼠进行治疗时，SZ缺陷和PD缺陷皆得到了改善。最后，论文表明22q11.2缺失模型可应用于SZ和PD的相关临床机制的研究中，以揭示这些神经精神疾病的潜在通路【6】。
染色体22q11.2区域内的微缺失（microdeletions）是人类最常见的致病性间隙缺少（pathogenic interstitial deletions）。在4000例活产（live births）中就有1例为微缺失【4】。
已有研究表明22 q11.2缺失是精神疾病的遗传高风险因子，特别是对于SZ等神经疾病而言【1】。因此22q11.2缺失对SZ具有易感性，且与神经发育障碍性疾病具有密切关系；另外对小鼠22q11.2缺失模型的研究表明：该模型将有助于深入了解22q11.2诱发精神疾病的病理生理学机制（pathophysiological mechanisms）【7】。
最近在对患有早发性PD的个体的研究（包括死后脑解剖研究）中，发现有越来越多的22q11.2的缺失【2-3】。遗传关联性研究表明：22q11.2缺失会使早发性PD的发病风险提升到20倍【8】。然而，到目前为止，还没有研究表明，在22q11.2小鼠模型中是否有与PD相关的明显病理学特征。
22q11.2缺失的Df1/+小鼠模型含有中间神经元间迁移缺陷（defective interneuron migration）、感觉运动门控缺陷（deficits in sensorimotor gating）及神经诱导的快速运动缺陷（deficits in psychostimulant-induced hyperlocomotion）【9-12】。
在本论文中，研究者们应用Df1/+模型，获取了与SZ相关的关键表型，并且首次阐明了显著运动协调缺陷的存在（Fig. 1）；同时，发现α-核突触蛋白和p62蛋白表达都上调（α-核突触蛋白和p62蛋白是路易小体的主要蛋白成分，而路易小体又是PD的特征性标志物）（Fig. 2; Table 1）。
Fig. 1 Motor coordination deficits, psychostimulant hypersensitivity, and sensorimotor gating deficits in Df1/+ mice
Fig. 2 Elevated expression of α-synuclein and p62 proteins in Df1/+ mice
研究者们发现当减少Df1/+小鼠体内的α-核突触蛋白基因剂量（gene dosage）时，可以有效改善运动缺陷（Fig.2; Table 1）。此外，当用雷帕霉素类似物CCI-779喂养Df1/+小鼠时，SZ缺陷和PD缺陷皆获得了改善（Fig.3）。
Fig. 3 Genetic or pharmacological rescue of motor coordination deficits, psychostimulant hypersensitivity, and sensorimotor gating deficits in Df1/+ mice
最后，研究者们总结到，22q11.2缺失的动物模型将成为研究神经发育障碍机制（如SZ）和神经退行性疾病机制（如PD）的重要研究工具。
Major References
【1】S. Bassett, et al. Chromosomal abnormalities and schizophrenia. Am. J. Med. Genet. 97, 45−51 (2000).
【2】N. J. Butcher, et al. Association between early-onset Parkinson disease and 22q11.2 deletion syndrome: Identification of a novel genetic form of Parkinson disease and its clinical implications. JAMA Neurol. 70, 1359−1366 (2013).
【3】A. F. Rehman, et al. 22q11.2 deletion syndrome presenting with early-onset Parkinson’s disease. Mov. Disord. 30, 1289−1290 (2015).
【4】P. J. Scambler. The 22q11 deletion syndromes. Hum. Mol. Genet. 9, 2421−2426 (2000).
【5】M. Toritsuka, et al. Deficits in microRNA-mediated Cxcr4/Cxcl12 signaling in neurodevelopmental deficits in a 22q11 deletion syndrome mouse model.Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 110, 17552−17557 (2013).
【6】A. Sumitomo,et al. A mouse model of 22q11.2 deletions: Molecular and behavioral signatures of Parkinson’s disease and schizophrenia. Sci. Adv. 4, eaar6637 (2018).
【7】D. W. Meechan, et al. Modeling a model: Mouse genetics, 22q11.2 deletion syndrome, and disorders of cortical circuit development. Prog. Neurobiol. 130, 1−28 (2015).
【8】K. Y. Mok, et al. Deletions at 22q11.2 in idiopathic Parkinson’s disease: A combined analysis of genome-wide association data. Lancet Neurol. 15, 585−596 (2016).
【9.】R. Paylor, et al. Mice deleted for the DiGeorge/velocardiofacial syndrome region show abnormal sensorimotor gating and learning and memory impairments. Hum. Mol. Genet. 10, 2645−2650 (2001).
【10】S. Kimoto, et al. Selective overexpression of Comt in prefrontal cortex rescues schizophrenia-like phenotypes in a mouse model of 22q11 deletion syndrome. Transl. Psychiatry 2, e146(2012).
【11】H. Braak, et al. Invited article: Nervous system pathology in sporadic Parkinson disease. Neurology 70, 1916−1925 (2008).
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