Nature Neuroscience焦点︱神经退行性疾病的最新研究进展

Original︱Nature Neuroscience Editor

Translation ＆ Re-editing︱LT-Neurosci

Screenshot: https://www.nature.com/collections/gzgcwzysxj/

2018年9月26日，Nature Neuroscience编辑部者发表了专题性文章，对近期发表在Nature Neuroscience（IF=19.912）上的8篇前瞻性综述进行了总结和分析。换言之，即通过最新领域主要研究的客观解析，对未来工作方向和研究热点提供指导与激发【1】。

文章中，编者更倾向于神经退行性疾病是独立的临床实体，即不同的大脑区域具有不同的病理和症状。然而，如果在遗传学、分子学或细胞学的层面来考虑，则会发现一些特定的因素和模式会反复出现，比如早期血管功能障碍、错误折叠蛋白的聚集和扩散、特定神经元的选择性损伤以及免疫反应的激活等等。那么，是否应该将这些病理现象看作是由不同大脑区域和不同细胞类型的共同机制所引起的呢？或者仅仅是由某些共同的神经退化途径所激诱发的呢？

编者们旨在通过进一步总结与分析神经退行性疾病方面的最新进展，帮助我们理解疾病主要病理之间的共性和异性，以及还存在哪些未知的科学问题是需要我们做进一步探索的。

首先，在第一篇综述中，Li Gan Gan（美国加州大学旧金山分校）等人从线粒体缺陷到自噬溶酶体通路功能障碍和突触毒性，以及如应激颗粒通路（stress granule pathways）、病理蛋白聚集中的液相转变等最新发现的机制等方面出发，总结了在神经退行性疾病中已紊乱的共享通路 (Fig.1)【2】。

Fig.1  Common neuronal pathways altered in multiple neurodegenerative diseases, including protein quality control, the autophagy–lysosome pathway, mitochondria homeostasis, protein seeding and propagation of stress granules, and synaptic toxicity and network dysfunction【2】.

基因组分析可以为理解神经退化的病理过程提供十分有价值的见解。Philip L. De Jager（美国哥伦比亚大学医学中心）等人强调，需要将经典病例对照遗传关联研究同更广泛的基于人群的研究两者相结合、彼此补充，才能更好地捕获所有的易感变异，并确定它们的相互作用是如何破坏中枢神经系统功能的。此外，作者们还认为，为了充分实现这些研究目的，则需要多地区多研究单位之间的相互合作，整合多组学数据集，深度理解常见疾病相关变异对大脑衰老的影响 (Fig. 2) 【3】。

Fig.2  Overlap among the results of GWAS for AD, FTD, MS, and PD【3】.

一些最早的与神经变性相关的病理变化的机制，包括神经血管功能障碍等。Melanie D. Sweeney（美国南加州大学）和Berislav V. Zlokovic（同上）等人讨论了调控脑血流量和血脑屏障完整性的细胞通路，以及这些通路在神经退行性疾病中是如何出错的，尤其是阿尔兹海默症中的细胞通路障碍。而未来的研究则需要阐明神经血管损坏的具体机制，并确定这种损坏是否为神经退行性疾病的发病病因、或是发病结果 (Fig. 3)【4】。

Fig.3  Commonality of an early involvement of brain vasculature in different neurodegenerative disorders【4】.

神经退行性疾病的另一个主要特征是错误折叠蛋白的积累。在由（美国）德克萨斯大学麦戈文医学院的Claudio Soto教授和助理教授Sandra Pritzkow共同撰写的综述中，总结了最近关于神经变性中蛋白错折叠和聚集的相关研究，并着重分析了朊病毒蛋白样机制（prion-like mechanisms）和构象菌株（conformational strains）在疾病病理学中的具体作用。近年来，有观点认为结构变化可能是总体毒性甚至是疾病进展差异的基础，并且这一观点逐渐获得认同和支撑。特别是随着低温电子显微镜技术的快速发展与应用，更好地帮助我们理解致病蛋白的结构 (Fig. 4)【5】。

Fig.4  Protein aggregation and the prion principle of pathological transmission【5】.

在另一篇综述中，Mathias Jucker（德国图宾根大学）和Lary C. Walker（美国埃默里大学）回顾了致病蛋白繁殖的机制。并用“种子”与“土壤”的关系作类比，讨论了在蛋白质和病理学的传播过程中宿主环境的重要性 (Fig. 5)【6】。

Fig.5  Factors governing the genesis, replication, and spread of proteopathic seeds【6】.

其次，神经退行性疾病的特征可以概括为：已受影响的细胞群及脑病理学在大脑各区域发展的典型方式。然而，我们才刚刚开始理解造成选择易损性的机制。（美国）哥伦比亚大学医学中心的Hongjun Fu和Karen E. Duff以及（英国伦敦）神经病学研究所的John Hardy共同提出，随着年龄的增长，脆弱的神经元会越来越接近“灾难性悬崖”的边缘，只需轻轻一推，细胞就会朝着路径失调和退化的失控方向飞驰。随着诱导多能干细胞模型的建立以及单细胞分析技术的发展，我们可以认识到使某些细胞类型在不损害其他细胞的同时而易受病理损害的生物学过程 (Fig. 6)【7】。

Fig.6  Regions and neurons that are vulnerable in neurodegenerative diseases【7】.

当然，神经元并不是神经退行性疾病的唯一细胞类型。Suzanne Hickman（美国麻省总医院和哈佛医学院）、Joseph El Khoury（同上）及其同事综述了小胶质细胞在神经变性中的作用，即随着时间的推移，小胶质细胞的应答从神经保护机制转变为有害机制。作者们在单细胞水平上分析了小胶质细胞并剖析它们在健康和疾病方面的异质性。此外，研发能区分小胶质细胞样细胞与人类诱导多能干细胞的工具是很有前途的，特别是与三维细胞器相结合，才能使细胞更好地在体内条件下繁殖 (Fig. 7)【8】。

Fig.7  How microglia damage or kill neurons: There are several direct and indirect tools used by microglia to perform this task【8】.

虽然，在人类神经影像学和干细胞建模方面已取得了很大的进展，但是大部分神经退行性的研究仍然依赖于动物模型，特别是啮齿动物模型。（美国）约翰霍普金斯大学医学院的Ted M. Dawson教授及其同事们讨论了啮齿类动物模型用于一些主要神经退行性疾病研究的现状。此外，他们分析了在最近临床试验失败后，如何提高可译性（translatability）的方法，并讨论了未来研发特定模型的策略【9】(Table.1 引自【10】)。

总的来说，尽管将神经退行性疾病的基础研究转化为疾病新治疗方法仍是一个重大挑战，但是，正因为动物模、干细胞模型、神经影像学以及单细胞分析技术等方面的不断进步，这一领域的研究将更加方便和深入。

近期，Nature Neuroscience发表了一些神经退行性研究的前沿性综述文章，同时，期待将来有更多有趣有意义的相关研究。包括下一代人类研究，即利用新的工具和分析平台来阐明这些疾病的遗传基础；以及在细胞或动物模型中复制人类疾病聚集物的类应变特征（strain-like features），以便于更好地揭示这些特征在疾病病理学中的具体作用。同时，期望了解更多关于应激颗粒动力学是如何在神经退行性疾病中被劫持的，以及如何促进异常错折叠蛋白从一个细胞或大脑区域转移和扩散的细胞机制。将来同样有意思的研究包括，阐明在病理上不同的神经退行性疾病中的特定机制的保护作用，以及靶向这些途径的治疗方法，并在各种模型中显示出这种益处。

一句话来总结，Nature Neuroscience编者们通过对这些前瞻性综述文章的总结和分析，旨在帮助科研者们梳理和激发新的研究方向与思路，期待在将来神经科学领域的研究中取得更多更有意义的突破。

补充阅读

文献参考

【1】Focus on neurodegenerative disease. Nature Neuroscience. 21,1293 (2018)

【2】Li Gan, Mark R. Cookson, Leonard Petrucelli, Albert R. La Spada Converging pathways in neurodegeneration, from genetics to mechanisms. Nature Neuroscience. 21, 1300–1309 (2018).

【3】Philip L. De Jager, Hyun-Sik Yang, David A Bennett. Deconstructing and targeting the genomic architecture of human neurodegeneration. Nature Neuroscience. 21, 1310–1317 (2018).

【4】Melanie D. Sweeney, Kassandra Kisler, Axel Montagne, Arthur W. Toga, Berislav V. Zlokovic. The role of brain vasculature in neurodegenerative disorders. Nature Neuroscience. 21,1318–1331 (2018). 

【5】Claudio Soto, Sandra Pritzkow. Protein misfolding, aggregation, and conformational strains in neurodegenerative diseases. Nature Neuroscience. 21, 1332–1340 (2018). 

【6】Mathias Jucker, Lary C. Walker. Propagation and spread of pathogenic protein assemblies in neurodegenerative diseases. Nature Neuroscience. 21, 1341–1349 (2018). 

【7】Hongjun Fu, John Hardy, Karen E. Duff. Selective vulnerability in neurodegenerative diseases. Nature Neuroscience. 21, 1350–1358 (2018).

【8】Suzanne Hickman, Saef Izzy, Pritha Sen, Liza Morsett，Joseph El Khoury. Microglia in neurodegeneration. Nature Neuroscience. 21, 1359–1369 (2018)

【9】Ted M. Dawson, Todd E. Golde, Clotilde Lagier-Tourenne. Animal models of neurodegenerative diseases. Nature Neuroscience. 21, 1370–1379 (2018) 

【10】Yuan Yijiao, Chen Shi. Application of Animal Models in Neurodegenerative Diseases. Chinese Journal of Cell Biology. 40, 1612–1620 (2018), 

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