Nature：前沿！Parkin/PINK1可缓解由STING诱发的炎症，线粒体自噬新模型或可挽救PD
尽管在帕金森病（PD）患者血清中含有IL-6、TNF、IL-1β、IFNγ等大量的促炎细胞因子（pro-inflammatory cytokines），但是炎症是否会导致神经元丧失，或者炎症是神经元丧失的结果，仍然是未知的【1】。
2018年8月22日，来自美国国立卫生研究院和德国吕贝克大学的联合研究团队，将他们的一篇突破性研究成果以Parkin and PINK1 mitigate STING-induced inflammation为题发表在Nature上。
首先，研究阐明了由力竭性运动诱发的急性或由mtDNA（mitochondrial DNA）突变诱发的慢性体内线粒体应激会引起小鼠（缺失parkin或PINK1）STING介导类型I（STING-meditated type I；stimulator of interferon genes，STING，干扰素激活蛋白）的干扰素应激反应。此外，研究发现无症状人类杂合子Prkn突变携带者血清中的细胞因子水平会上调。有趣的是，非甾体抗炎药的摄入与后期PD诊断呈负相关。因此，研究者们假设parkin和PINK1通过清除受损的线粒体来预防炎症和神经退化，从而阻止防止胞质细胞因子的增加、循环mtDNA，这暗示一种新的线粒体自噬模型或可缓解PD【2】。
E3泛素连接酶parkin和泛素激酶PINK1的突变会引发早发性PD【3-4】。parkin和PINK1都在相同的生化途径中发挥作用，并通过有选择性的线粒体自噬作用，移除组织培养物和动物模型中受损的线粒体【5】。
然而，体内线粒体自噬机制尚不清楚。部分原因在于缺乏PINK1或parkin的小鼠模型没有表现出实质性的与PD相关的表型【6-7】。
线粒体应激可能会触发分子损伤模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）的开启，而DAMPs则会激活先天性免疫，这表明线粒体自噬可以缓解炎症【8-9】。
Fig.1 Inflammation and mitophagy in Prkn−/− and Pink1−/− mice.
Fig.2 Inflammation in Prkn−/− and Pink1 −/− mice following EE is completely rescued by loss of STING.
在本研究中， 研究者们在运动力竭后的Prkn-/-、Pink1-/-小鼠体内及Prkn-/-增变基因小鼠体内（小鼠体内积累了mtDNA突变），发现了显著的炎症表型(Fig.1-2) 【10】。
STING的并发缺失会彻底挽救由力竭性运动或mtDNA突变诱发的炎症；黑质致密部多巴胺能神经元的丢失和老年Prkn−/−增变基因小鼠的运动缺陷也能通过STING的缺失而得到改善，这暗示着炎症会促进这种表现(Fig.3-4) 【11】。
Fig.3 Increased circulating mtDNA in Prkn−/− mice; IFNAR1- blocking antibody treatment blocks inflammation.
Fig.4 Loss of STING prevents inflammation, motor defect and neurodegeneration in the Prkn−/− ; mutator mice.
同时，在含有单性和双等位基因突变的人的体内检测出较高量的细胞因子。
综合结果则表明，由PINK1和parkin介导的线粒体自噬在抑制先天性免疫过程中具有重要作用；新的线粒体自噬模型或可挽救PD (Extended Data Fig.5) 。
Extended Data Fig.5 STING mediates inflammation under chronic mitochondrial stress.
Major References
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【8】White, M. J. et al. Apoptotic caspases suppress mtDNA-induced STING- mediated Type I IFN production. Cell 159, 1549–1562 (2014).
【9】West, A. P. et al. Mitochondrial DNA stress primes the antiviral innate immune response. Nature 520, 553–557 (2015).
【10】Pickrell, A. M. et al. Endogenous Parkin preserves dopaminergic substantia nigral neurons following mitochondrial DNA mutagenic stress. Neuron 87, 371–381 (2015).
【11】Chen, Q., Sun, L. & Chen, Z. J. Regulation and function of the cGAS–STING pathway of cytosolic DNA sensing. Nat. Immunol. 17, 1142–1149 (2016).
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