像“喝水”一样的免疫治疗给部分患者带来“革命性”受益
看到这个题目，可能很多人没看懂，免疫治疗怎么和“喝水”扯上关系？
原来这个故事来源于癌度小医生曾经和美国的一位专家的聊天对话。2017年7月，中国肿瘤内科大会召开之际，我们邀请到了来自美国MD安德森的一位头颈肿瘤方面的专家来华授课，于是就有了下面的一段对话。
癌度小医生：
“目前免疫治疗可以说是火极了，您怎么认为的？它在美国目前是什么状况？”
MD安德森专家：
“啊，的确如此，太疯狂了，在美国发展为几乎什么肿瘤都在使用免疫治疗，像肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤等这些是批准的。像其他肿瘤，如乳腺癌、肾癌、膀胱癌、肝癌、结肠癌、胃癌、食管癌…，只要是肿瘤，都可以使用免疫治疗，就像“喝水”一样，太普遍和自然了。”
癌度小医生：
“那费用呢？”
MD安德森专家：
“这个我们不考虑，这是保险公司的事。”
听的癌度小医生一脸羡慕…可是在中国，免疫检测点抑制剂仍属于临床试验阶段，试验结束后还得等待中国食品药品监督管理局的审批，正是“黎明前的黑暗”。但也有不少患者从美国，从香港等处购得这些药物使用。因此，癌度小医生有必要给大家科普一下这方面的知识，以及探讨免疫治疗长期疗效问题。
一、免疫治疗
目前，大家所提到的免疫治疗，都属于“狭义的”，特指免疫检测点抑制剂治疗。我们正常人体的免疫过程是：外来因素（肿瘤、细菌感染等），释放特异性抗原→这些抗原被抗原递呈细胞（APC细胞）摄取，加工→并将信息上传给淋巴细胞等免疫细胞，刺激淋巴细胞等大量增殖→然后这些增殖、有功能的淋巴细胞攻击外来因素，这就是正常机体发生免疫作用的过程。
但是，在肿瘤患者身上，这种正常的免疫反应过程受到了抑制，肿瘤得以生存，主要表现为：肿瘤细胞能够产生PD-L1，它能和入侵肿瘤的淋巴细胞上的PD-1结合，这样抑制了淋巴细胞的功能，肿瘤才得以生存。
因此，科学家们很自然地就想到了两个策略来发挥免疫系统的作用。
制造大量对肿瘤产生攻击的淋巴细胞（“士兵”），这个环节的关键点就是如何让抗原递呈细胞刺激产生更多的淋巴细胞；
让入侵肿瘤的淋巴细胞功能得以释放出来，即从被“招安”的士兵变成“骁勇善战”的士兵。
针对第一个环节，如何产生更多淋巴细胞？研究发现，如果抑制了APC细胞和淋巴细胞之间的CTLA-4信号通路，则可以产生大量T淋巴细胞；
针对第二个环节，如何释放T细胞功能，显然需要抑制PD-1和PD-L1信号通路。PD-1，programmed cell death -1，程序性死亡受体-1，PD-L1是PD-1的配体，全称是programmed cell death-ligand 1，两者配对结合，抑制T细胞功能。图1显示免疫治疗所针对的免疫调节点。
图1 左侧显示抗原递呈细胞和淋巴细胞：正常情况下，抗原递呈细胞和淋巴细胞之间存在CTLA-4抑制性信号通路，防止淋巴细胞被过度激活，而产生免疫相关性损伤，如果将CTLA-4阻断，这这种抑制作用解除，则能产生大量淋巴细胞；
右侧部分显示肿瘤细胞和淋巴细胞：肿瘤患者中，肿瘤细胞表达PD-L1和淋巴细胞表面PD-1结合，从而抑制淋巴细胞功能，产生免疫逃逸，将PD-1和PD-L1通路阻断，则淋巴细胞功能得以释放，进而发挥杀伤肿瘤的作用。
二、免疫治疗药物
目前，已经上市并得到FDA批准的免疫治疗药物总结如下表所示，但其他公司的PD-1抗体、PD-L1抗体等也在如火如荼的进行临床试验中，如阿斯利康公司的Durvalumab等。
| 药物 | 作用环节 | 公司 | 适应症 |
| Ipilimumab，Yervoy | CTLA-4抗体 | 施贵宝 | 黑色素瘤 |
| Nivolumab，Opdivo，俗称“O”药 | PD-1抗体 | 施贵宝 | 黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌 |
| Pembrolizumab，Keytruda，俗称“K”药 | PD-1抗体 | 默沙东 | 黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、霍奇金淋巴瘤 |
| Atezolizumab | PD-L1抗体 | 罗氏 | 非小细胞肺癌、膀胱癌（但OS未获益） |
其他很多类似药物 Durvalumab | PD-L1抗体 | 阿斯利康 | 肺小细胞肺癌（临床试验中） |
三、免疫治疗的效果
免疫治疗可以说是目前肿瘤治疗领域中的“明星”，很多患者都想尝试免疫治疗。但免疫治疗花费巨大，因此广大患者朋友在使用前都特别关心两个问题，即免疫治疗对我有效吗？其长期疗效如何？下面癌度小医生一一解答。
首先，关于免疫治疗疗效预测因素，到目前为止，还没有单一的因素能够准确筛选出免疫治疗获益的人群。研究较多的预测因素是：肿瘤突变负荷，肿瘤PD-L1表达水平。肿瘤突变负荷越高，PD-L1表达水平越高的患者，越能从免疫治疗中获益。因此，如果患者想使用免疫治疗，我们均推荐患者进行肿瘤标本的突变负荷和PD-L1水平的检测。
其次，关于免疫治疗长期疗效问题，我们以免疫治疗药物中的老大“Nivolumab，O药”在非小细胞肺癌二线治疗中的效果为例，进行说明。
2017年10月，Horn L等在肿瘤领域的顶级杂志——Journal of Clinical Oncology上发表了Nivolumab对比多西他赛二线治疗非小细胞肺癌（CheckMate 017研究和CheckMate 057研究）经2年以上随访的研究结果。
其中，CheckMate017研究入组了272例晚期鳞癌患者；CheckMate057研究入组了582例晚期非鳞非小细胞肺癌患者。两个研究中，患者均是按照1：1随机，免疫治疗组接受Nivolumab 3mg/Kg，每两周进行一次，多西他赛组75mg/m2，每三周一次，最低随访时间24.2月。
结果显示，在鳞癌患者中，2年总体生存率，免疫治疗组和化疗组分别为23% VS 8%；在非鳞非小细胞癌患者中，2年总体生存率，免疫治疗组和化疗组分别为29% VS 16%。在29例有明确疗效的鳞癌患者中，仍有10例患者在2年随访时仍然表现为持续有效；在56例有明确疗效的非鳞非小细胞癌患者中，在2年随访时，仍有19例患者表现为持续有效，如图2所示。
这些结果说明，Nivolumab对部分患者来说，就是起死回生的药物，如果有效，有的患者出现了长达2年以上的疗效，而且疗效还在持续中，这对晚期肺癌患者来说就是“革命性”的获益。
回应文章标题，对于某些幸运儿，免疫治疗就是奇迹，任何人都值得尝试，万一碰着了呢？
图2 A为鳞癌患者，可以降低15%的2年死亡风险；B为非鳞非小细胞肺癌患者，可以降低13%的2年死亡风险。
四、小结
1、推荐：患者在免疫治疗前，可进行PD-L1以及肿瘤突变负荷检测；
2、如果经济条件允许，推荐免疫治疗用于二线及以上治疗，像“喝水”一样自然的，接受免疫治疗；
3、对于初始能够从免疫治疗中获益的患者，有可能出现生命的奇迹，能够长期从免疫治疗中获益，长达2年甚至更久！！！
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参考文献
1. Horn L, Spigel DR, Vokes EE, et al. Nivolumab versus docetaxel in previously treated patients with advanced non-small cell lung cancer: two-year outcomes from two randomized, open-label, Phase III trials (Checkmate 017 and Checkmate 057). J Clin Oncol. 2017 Oct 12: JCO2017743062. doi: 10.1200/ JCO.2017.74.3062. [Epub ahead of print]
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