一个“好汉”三个“帮” ——浅谈免疫治疗的“左膀右臂”
2018/1/6
抗癌医生
在上一篇文章中，抗癌医生向大家介绍了一个放疗联合免疫治疗获得长期生存的肺癌病例。其实，以免疫治疗为核心的联合治疗模式下成功控制肿瘤的病例并不罕见，今天，我就为大家介绍一例我们治疗团队运用免疫联合放疗和靶向的方法成功治疗的晚期肝癌患者。
这是一位71岁的老年男性，2年前在体检的过程中，老人发现自己的肝脏上长了一个超过了10公分的肿块。根据他具有的肝炎病史、甲胎蛋白的指标以及肝脏肿瘤的影像学特点，老人被诊断为局部晚期的原发性肝癌。
于是，按照原发性肝癌的治疗指南，当地医生选择了介入的方法，控制肿瘤的进展。这是一种通过往供应肿瘤血管中打化疗药物并且阻断肿瘤供血动脉的手段控制肿瘤的方法，在肝癌治疗中占据重要的地位。
第一次介入治疗结束后，老人虽然经历了持续高热、肝区疼痛带给他的巨大痛苦，但是痛苦总算没有白挨，他的肿瘤指标（甲胎蛋白）明显下降，肝脏影像也显示部分肿瘤失去了活性。抗击肿瘤的“首战告捷”极大地增加了老人的信心，于是，在他身体从第一次介入治疗中恢复过来以后，老人立刻接受了第二次介入治疗以便进一步控制肿瘤，巩固已有的胜利成果。
可是，让他始料未及的事情就此一个接着一个地发生了。第二次介入治疗结束后，老人的甲胎蛋白开始不降反升，CT影像也显示肿瘤内部出现了新生的血管。为了应对这些新生的肿瘤血管，老人不得不接受第三次介入治疗。
胃痛、呕吐、高热……一个个副作用如约而至，这些严重的副作用使他虚弱到了极点。治疗结果依旧无法令人满意，肿瘤标志物还在升高，肝脏肿块越来越大……
由于老人家已经无法耐受进一步的介入治疗，所以当地医生为他选择了另一种治疗方法——索拉非尼，作为控制肿瘤的“武器”。
索拉非尼是一种靶向治疗药物，用在肝癌治疗领域已有10年之久，在当时，是唯一批准用在肝癌治疗领域的靶向药。但是，这个药物治疗肝癌的有效率并不是很高，尤其是对于东亚的肝癌人群，有效率更低。
可见，当地医生选择这个药物来治疗老人的疾病，已经是抱着“尝试”态度的无奈之举。
几个月过去了，老人虽然出现了严重的皮肤反应（有一种观点认为皮肤反应重的患者，索拉非尼的有效率相对较高），但是疾病仍然没有得到有效控制，奇迹并没有出现，因为，老人的肺部也出现了转移。
索拉非尼也无效，下一步该怎么办？
这就是我们接手老人时，所面临的问题和困境。此时已经是2016年，免疫治疗的“旋风”早已席卷整个肿瘤治疗界，但是，免疫治疗药物PD-1抑制剂（具体信息可参考：肿瘤科医生带你认识“免疫检查点抑制剂”如何治疗恶性肿瘤）治疗肝癌的临床数据在当时并没有公布。
为了挽救老人的生命，在与老人和家属进行充分沟通后，我们最终选择了这个药物。同时，按照我们之前的治疗经验，在使用PD-1抑制剂的同时，我们加用了乐伐替尼和来那度胺作为辅助。
乐伐替尼，一个新型的肝癌靶向药物，同索拉非尼一样，可以阻断肿瘤生长和肿瘤血管形成过程中的多个靶点，但是比索拉非尼阻断的靶点还要多。在当时公布的前期临床结果中，这个药物已经体现出治疗肝癌的独特优势（目前这个药物的更多临床数据已经公布，，具体信息可参考：肿瘤科医生带你认识肝癌的靶向治疗）。
而来那度胺是一种免疫调节剂（具体信息抗癌医生将在以后的撰文中进行详细介绍），与靶向药物联合使用，在临床中往往可以起到“1+1＞2”的效果。
经过医疗团队、患者以及家属的共同努力，终于等来了好消息，在老人使用了2次PD-1抑制剂后，他的甲胎蛋白从之前的4000多降到了100多，肿瘤终于有所控制，这让我们兴奋不已。
就这样，老人持续进行这种联合治疗，期间老人去了美国，治疗方案依旧。然而，肿瘤的治疗注定不会“一帆风顺”，永远都是“一波三折”。在老人接受联合治疗大约半年以后，肿瘤标志物再次出现了升高的趋势，从100多长到了300多。
经过详细的检查，老人肺部个别的转移病灶增大了，而且有压迫支气管的风险，于是美国放疗医生对这个病灶进行了放射治疗。治疗效果出奇地好，不仅放射治疗的病灶得到了控制，没有接受放射治疗的肺部转移病灶也在放疗的一段时间之后缩小甚至消失。目前，老人仍在继续使用免疫治疗药物和靶向药物，疾病没有再次出现进展。
通过这个治疗成功的病例，抗癌医生打算从三个方面进行阐述：
“
在有免疫治疗保驾护航的情况下，靶向治疗耐药的问题可以得到很大程度的弥补。
在肝癌治疗中，靶向治疗是重要的一种治疗方法，但是在临床工作中我们发现，大部分情况下，肝癌患者即使在使用靶向药物有效的情况下，也有很大的比例在使用6个月左右后，肿瘤出现进展。这种情况我们称为靶向药物的耐药。
按照我们已有的经验，即使肝脏肿瘤出现进展，也不要轻易停止使用靶向药物，因为一旦停用靶向药，肿瘤的进展速度往往会加快。
此时，最好的解决方法是在继续使用靶向药物的基础上，加用其他治疗方法，而其中免疫治疗（主要为PD-1抑制剂）是最主要的一种选择。当然，我们也可以在使用靶向药物之初，就加用PD-1抑制剂，至于这两种方案哪种方法更优，目前还没有随机对照研究进行验证，因此没有明确的结论，但抗癌医生更倾向于选择后者。
“
放射治疗可以成为免疫治疗的“增敏剂”，提高免疫治疗的疗效。
在上期文章中（免疫治疗时代，放疗已不再是局部治疗手段），抗癌医生已经就这一问题进行过阐述，概括来讲就是，放疗可以通过增加恶性肿瘤的“免疫原性”使对免疫治疗不敏感的“冷肿瘤”变为对免疫治疗敏感的“热肿瘤”，从而促进免疫细胞在肿瘤组织中的浸润，提高免疫细胞对肿瘤细胞的识别能力，进而增加免疫治疗的疗效。
这也解释了为什么在一部分肿瘤组织接受射线照射（即放疗）后，没有受到射线照射的肿瘤病灶也会缩小甚至消失的原因。
“
在部分肝癌患者治疗中，免疫治疗已成为最主要的治疗方法，而靶向治疗和放射治疗成为免疫治疗的重要辅助治疗手段。
可以说，随着免疫治疗的兴起，以免疫治疗为核心的恶性肿瘤综合治疗已成为未来肿瘤治疗的一个重要模式。
在这一治疗模式中，免疫治疗通过改变自身免疫细胞与肿瘤细胞的固有联系，使免疫细胞识别并杀伤肿瘤细胞，从而成为治疗肿瘤的“主力军”；
放射治疗、靶向治疗通过改变肿瘤细胞的免疫原性、减少肿瘤血管的生成，抑制肿瘤的增殖、迁移能力等途径，在限制肿瘤生长的同时，协助提高免疫治疗的抗肿瘤效能，使其最大限度地调动自身免疫系统对肿瘤进行攻击，从而在抗击肿瘤的战斗中起到“协同”的作用。
随着PD-1抑制剂被批准用于肝细胞癌的治疗，肝癌的免疫治疗时代已经开启，在这个时代里，单纯的免疫治疗仍然只能使一部分肝癌患者从中收益，而在加入靶向治疗、放射治疗（甚至其他局部治疗手段）后，免疫治疗的有效率必将进一步提高，而更多的肝癌患者将从以免疫治疗为核心的综合治疗模式中获得长期的生存。
抗癌医生 2018年1月
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