2017年肝癌PD-1抑制剂治疗最新进展
2018/3/16
抗癌医生
2017年9月23日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Nivolumab用于接受过索拉非尼治疗后的肝细胞癌患者，标志着肝癌的免疫治疗时代正式来临。在之前的文章中，抗癌医生曾经向各位癌友介绍过肝癌免疫治疗的大体情况（肿瘤科医生带你认识肝癌的免疫治疗）。
今天，经过整理盘点，抗癌医生向大家详细介绍截止到2017年底，以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗在肝癌领域的最新研究情况。
抗癌医生将从以下几个方面进行阐述：
PD-1抑制剂单独使用治疗原发性肝癌的研究现状；
PD-1抑制剂联合其他免疫治疗药物治疗肝癌的研究进展；
PD-1抑制剂与其他抗肿瘤治疗方法联合使用治疗肝癌的研究情况。
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PD-1抑制剂单独使用治疗原发性肝癌的研究现状
早在2015年ASCO会议上，相关研究人员就公布了PD-1抗体Nivolumab治疗晚期HCC的I/II期临床结果，这也奠定了PD-1抑制剂治疗肝癌的后续研究基础。
在摸索PD-1抑制剂治疗肝癌的安全剂量的试验中，研究人员发现，Nivolumab（即我们常说的O药）对于HCV、HBV感染者（乙肝、丙肝患者）的安全剂量为3mg/kg。对于无肝炎病毒感染者，安全剂量为10mg/kg。
该研究以47例晚期原发性肝癌患者作为研究对象，70%有肝外转移，13%有血管侵犯，68%有索拉非尼治疗史，截至中期分析节点，17例仍接受Nivolumab治疗，26例因疾病进展停药，2例因不良反应停药，2例因疗效评价达到CR停药。
不良反应方面，唯一1例IV级不良反应为IV度脂肪酶水平升高。此外，5例（11%）出现AST升高，4例（9%）出现ALT升高。而之前人们所担心的自身免疫性疾病及肝功能障碍并没有出现。
近期疗效方面，肿瘤完全消失（CR）的患者有2例，占到了总治疗人数的5%；肿瘤明显缩小（PR）的患者有6例，占到了14%；肿瘤没有继续长大（SD）的患者有20例，占到了48%；剩下14例患者对Nivolumab治疗无效（PD），占到了33%。
同时，研究结果还显示，在HBV感染组、HCV感染组和无病毒感染组，均有肿瘤缩小的患者。对于治疗有效的患者，其疗效是持久的（这与靶向治疗不同，因为大多数靶向治疗有效的患者，在治疗一段时间后，就会出现耐药，从而使肿瘤再次复发或转移）。该研究指出，用PD-1抗体Nivolumab治疗，在HCC患者中产生持久的反应，这是免疫检查点抑制剂最独特和显著的特征。
在上述研究的基础上，研究者将Nivolumab剂量确定为3mg/kg，同时将样本量扩大至214例，结果显示所有研究对象中，CR 2例（1%），PR 33例（15%），SD 111例(52%)，PD 63例（29%）。9个月生存率达到了70%。副作用方面3-4级AST升高比率为4%，3-4级ALT升高比率为3%，对于病毒性肝炎患者，使用Nivolumab后并未出现严重肝功能障碍的患者。这说明PD-1抑制剂治疗肝癌患者是安全的。
为了进一步观察PD-1抑制剂治疗肝癌的临床效果，目前在世界范围开展了更为深入的III期临床研究，这种大型研究主要有两项，一项是直接比较Nivolumab与索拉非尼一线治疗进展期原发性肝细胞癌的临床研究；另一项为Pembrolizumab（K药）与安慰剂比较二线治疗对索拉非尼无效的HCC研究，上述研究的结果尚未报道。
此外，CTLA-4抑制剂治疗HCC的研究也在开展，但初步结果发现其副作用多于PT-1抗体。不仅如此，抗PD-1/PD-L1抗体与抗CTLA-4抗体联合治疗进展期HCC的I/II期研究也已展开，结果同样值得期待。
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PD-1抑制剂联合其他免疫治疗药物治疗肝癌的研究进展
在之前的文章中，抗癌医生曾经详细介绍过目前免疫治疗药物的类型以及抗肿瘤的作用机制，简单而言，目前的免疫治疗药物主要为PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂（肿瘤科医生带你认识“免疫检查点抑制剂”如何治疗恶性肿瘤）。
这两类药物一种可以阻断免疫细胞与肿瘤细胞间的固有联系，使免疫细胞识别肿瘤细胞并对其进行杀伤（PD-1/PD-L1抑制剂），另一种可以大量增加免疫细胞的数量（CTLA-4抑制剂），两种药物的联合，在治疗恶性肿瘤的过程中，具有协同作用。
这种联合治疗的基本原理是：当肿瘤中不存在靶淋巴细胞（CD8 + T细胞）时，抑制PD-1和PD-L1途径不能刺激癌症免疫微环境。然而，同时使用抗CTLA-4抗体确保了对B7-CTLA-4途径的抑制，导致淋巴结中的CD8 + T细胞增殖及其向肿瘤组织的浸润，因此增强了抗肿瘤作用。此外，肿瘤微环境中的抗CTLA-4抗体可以抑制表达表面CTLA-4的Treg细胞的肿瘤抑制作用。
这种联合治疗方法目前正在肝癌治疗领域开展I/II期临床试验，其中I期试验的数据已经公布，40例原发性肝细胞癌患者的客观有效率为25％，20例未感染病毒患者的有效率为40％。II期实验数据将在18年4月公布。
由此可见，两种免疫治疗药物的联合，在治疗肝癌中的临床数据并不十分丰富，需要进一步临床试验的数据积累。
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PD-1抑制剂与其他抗肿瘤治疗方法的联合应用
原发性肝细胞癌的治疗手段有许多种，除手术治疗外，还包括介入治疗、消融治疗、放射治疗、靶向治疗等。
PD-1抑制剂与局部治疗方法的联合应用
前期的临床探索发现，放射治疗和其他局部治疗（如经导管动脉化学栓塞<TACE>和射频消融<RFA>）可以通过诱导局部炎症和释放抗原来激活免疫系统并提高PD-1抗体的疗效。
研究表明，放疗、TACE和RFA通过释放肿瘤相关抗原并刺激细胞毒性T淋巴细胞迁移到小的肝内转移性结节来诱导肿瘤免疫原性。因此，抗PD-1抗体的随后使用可以控制这些小的肝内转移性结节。
有一项研究就显示RFA显着增加了62％的患者中肿瘤抗原特异性T细胞的数量，证实了肿瘤相关抗原的释放。这项研究还显示，高水平肿瘤抗原特异性T细胞患者的无复发生存率显着高于低水平肿瘤抗原特异性T细胞患者。
有关放疗联合免疫治疗的介绍，抗癌医生已经在之前的撰文中多次提及并详细阐述，在此不再赘述（放疗——肿瘤免疫治疗的“理想搭档”）。
PD-1抗体与靶向药物的联合
在肝脏微环境中，具有免疫抑制作用的细胞包括肝脏间质细胞中的枯否细胞，树突细胞，内皮细胞和肝星状细胞，以及免疫抑制细胞因子如白细胞介素（IL）-10和转化生长因子（TGF）-β以及PD-1 / PD-L1途径。 这种免疫抑制环境可能被分子靶向药物和免疫检查点抑制剂的组合所改变。
以下是目前正在开展多种靶向联合免疫治疗的临床试验，结果值得期待。其中，日本正在开展一项乐伐替尼联合K药的I期临床试验，具体实验设计如下：
在临床前的基础研究中，pembrolizumab和lenvatinib抑制肿瘤相关巨噬细胞和Treg诱导的癌症免疫抑制环境，降低TGF-β和IL-10的水平，PD-1的表达和Tim-3的抑制，从而触发由免疫刺激性细胞因子如IL-12介导的抗癌免疫性。
这些基础研究可以为寻找适用于免疫检查点抑制剂的分子靶向药物提供参考依据。可以说，目前免疫治疗与靶向治疗联合使用，治疗原发性肝细胞癌的研究，仍在起步阶段，但是从我们治疗团队的临床观察中发现，这种联合治疗方法，具有较为明显的肿瘤控制概率，临床应用前景十分广阔。
近4年来，以PD-1 抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗，犹如一股春风，吹遍各个恶性肿瘤治疗领域，对于传统治疗控制不佳的原发性肝癌而言，免疫治疗为其开辟了一个全新的治疗途径。
目前以免疫治疗为核心的多种治疗模式综合使用的临床试验，已经在肝癌治疗领域广泛开展，相信随着临床经验的不断丰富，肝癌将由以前的不治之症，变为部分可治之症，肝癌患者的春天，将随着免疫治疗的发展而到来。
抗癌医生 2018年3月
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