免疫治疗的未来，第二代PD-1能达到有效率100%？
免疫治疗是最近最火热的肿瘤治疗措施，但很遗憾PD-1单药的有效率并不是很高，现在的趋势是PD-1和放化疗、抗血管治疗药物搭配，尽管提升了有效率但也伴有较高的副作用。
未来的免疫治疗药物会变成什么样子？那么近日刚发表在Clinical Cancer Research的研究给了我们启示。
双功能抗体蛋白是制造一个双头融合蛋白，能同时拮抗TGFβ与PD-L1的M7824，也就是一个药物可以同时有两个靶点，这样就会极大地提升药物的有效率，并降低联合用药的副作用，M7824或可比作是第二代PD-1，这个药物在临床前动物实验的有效率是100%，全部的试验动物都产生治疗应答。
那么在人体的临床试验数据呢?今天癌度就和大家一起来看一下刚刚发布的研究数据。
一、M7824的试验用药剂量
这是一项临床I期试验（NCT02517398），试验中19名晚期实体瘤患者接受了每三周1次，3次或10次20mg/kg的M7824，直至病情进展或不可接受的毒副反应。
截止研究数据整理之前，19名入组患者的中位治疗时间为11.9周（4周——41.9周），不同的M7824剂量对中位治疗时间是有一定影响的。
0.3-10mg/kg剂量组的中位治疗时间是11.9周（范围4周——29.9周）；
1mg/kg剂量组的中位治疗时间为13.7周（范围8周——34.1周）；
3mg/kg剂量组的中位治疗时间为23.9周（范围14周——27.9周）；
10mg/kg剂量组的中位治疗时间为13.9周（范围6周——41.9周）；
20mg/kg剂量组的中位治疗时间为6周（范围4周——17.7周）；
需要注意的是该临床I期入组的病人人数较少，所以高剂量组可能只有一两个病人，有时会因为毒副作用而停药，但总体可以看出M7824的有效率是随着剂量而提升的。
二、升级版PD-1的临床效果
试验结果表明在所有剂量水平中均有疗效。癌度与大家一起看看这些临床获益的案例情况。
1例宫颈癌患者达到了确认的持续完全应答（完全缓解就是影像学检查所有病灶都消失了），该患者是HPV感染阳性，使用M7824的计量为10mg/kg，尽管因为不良反应而在第10.5个月时停药，但完全缓解的临床表现仍是持续的。
下图是肿瘤病灶的变化情况，以及肿瘤标志物CEA的变化情况。
1例胰腺癌具有微卫星错配修复缺陷，使用M7824的计量为3mg/kg，用药的第4.5个月达到了确认的持续部分应答（影像学观察到的病灶缩小30%以上），肿瘤标志物表现持续下降，第10.5个月出现病情进展。
这个患者因为副作用而停药，在病情进展后再次使用M7824，再次出现了伴随肿瘤标志物下降的部分应答，遗憾的是重新使用M7824之后的第8周再次出现副作用。
下图是这名患者的肿瘤病灶的变化情况，以及肿瘤标志物CEA的变化情况。
1例已经转移至肝脏且HPV阳性的肛门癌，使用M7824的剂量为0.3-10mg、kg，达到了确认的持续部分应答（影像学观察到的病灶缩小30%以上）。
1例HPV感染状态未知的宫颈癌达到接近的部分应答，使用M7824的剂量为20mg/kg。
1例胰腺癌，其DNA错配修复缺陷状态未知，治疗时病情处于进展状态，使用M7824的剂量为3mg/kg。病情稳定时间达到了4.5个月。
1例类癌处于病情进展期，使用M7824的剂量为1mg/kg，获得了8个月的病情稳定时间。在治疗至第6个月的时候，肿瘤病灶缩小20%。
1例绒毛膜瘤患者，使用M7824的剂量为20mg/kg，在第85天时确定病情进展而停止治疗，但是在第280天的随访中，尽管停止了M7824且没有其它治疗手段，但检查发现肿瘤负荷下降了45%。
总结一下，融合蛋白M7824在所有剂量水平中均有疗效，包含一名持续完全缓解的宫颈癌患者，1名胰腺癌与1名肛门癌维持长时间的部分应答，1名部分应答的宫颈癌，以及两名PFS延长的患者（胰腺癌和类癌）。
实验结果令人鼓舞，尤其是在一些较为罕见的肿瘤中所表现出的治疗效果。
治疗的相关毒副作用主要为继发性大疱性类天疱疮，无症状的脂肪酶增加，伴贫血的结肠炎和伴低钾血症的轻微胃瘫。整体安全可控，下一步扩展队列的临床实验已经在进行。
三、为何TGFβ和PD-L1制作融合蛋白？
为何M7824使用TGFβ和PD-L1联合呢？主要是这两者在免疫抑制方面具有相互的独立性，而且之间还可以进行互补。
独立性是指各自起作用的方式不同，不然也就没有必要费那么大劲做一个融合蛋白了，TGFβ可以改变肿瘤局部微环境，PD-L1则是癌细胞表达的免疫抑制靶点，M7824的PD-L1部分是基于Avelumab开发的，该药的中文名称是巴文西亚，已经获批上市。
因此将这两者做成融合蛋白就提升了有效率。当然未来也可能会有其它的靶点相互融合制作的超级蛋白，这样就可以大大地提升肿瘤治疗的效果，未来我们对肿瘤的治疗应该有信心。癌度与您一起期待。
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参考文献：
Julius Strauss，et al， Phase I Trial of M7824 (MSB0011359C), a Bifunctional Fusion Protein Targeting PD-L1 and TGFb, in Advanced Solid Tumors，January 3, 2018，Clinical Cancer Research
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