太给力了，中国卵巢癌30年来首个靶向药今日获批！

奥拉帕利

文丨飞宇

国家药监局近期真可谓是雷厉风行，魄力十足，一次又一次对重磅新药大开绿灯！

抗艾明星药捷扶康前脚刚刚获批，肺癌新药安圣莎后脚成功入华，而在免疫治疗领域，PD-1抑制剂O药K药相继获批，正式登陆中国市场。

今天又出了个大新闻，卵巢癌也有新药获批了！

刚刚，阿斯利康中国与默沙东中国联合宣布，国家药品监督管理局已批准奥拉帕利（英文名：Olaparib，商品名：Lynparza）正式上市，中文商品名定为利普卓，批准的剂型是片剂，用于铂类敏感复发性卵巢癌维持治疗，无论BRCA突变与否。

对于中国卵巢癌患者而言，这是30年来首个获批的靶向药物，意味着中国卵巢癌治疗也进入了靶向时代！

奥拉帕利这个PARP抑制剂为啥这么牛呢？

要了解PARP抑制剂，就得从BRCA突变开始说起，因为它们就像一对孪生兄弟，密不可分！

BRCA突变与PARP抑制剂

5年前，美国著名影星安吉丽娜·朱莉通过基因检测确定了自己有高度患癌的风险，医生估测她的乳腺癌和卵巢癌发病风险分别为87%和50%。

在听从了医生的建议后，她决定“先发制人”，先后切除了双侧乳腺、卵巢和输卵管，并因此躲避了癌症。

为什么医生能够准确估测出朱莉的患癌几率？

正是因为她被检测出了遗传缺陷基因BRCA1突变。而这件事也曾轰动一时，引发了“朱莉效应”，让BRCA基因声名鹊起。

 一起来看看BRCA基因长什么样：

图1  BRCA基因

我们从图1可以看出，BRCA家族有两个兄弟，一个叫BRCA1，一个叫BRCA2。

BRCA1和BRCA2都会释放抑癌蛋白，这些蛋白帮助修复受损的DNA，把癌细胞扼杀在摇篮里。

然而，一旦BRCA基因发生突变，修复受损DNA的功能就没有了，当这些突变累积到一定程度，量变引发质变，癌症就产生了！

BRCA突变具有以下两个特点： 

Ø  第一，BRCA突变是胚细胞突变，通俗的说就是有遗传性的，可以由父母传给子女。

胚细胞突变是指天生携带的突变，也就是从父母那里遗传的突变，全身所有细胞都带有那种突变类型，“与生俱来”。体细胞突变是指某一个细胞所发生的突变，它只是源自一个成熟的体细胞的变异，“与时俱进”。

Ø  第二，BRCA基因突变会大大增加女性乳腺癌和卵巢癌的风险。

科学家做了一个大样本量的前瞻性研究，调查了上万例携带BRCA突变样本。结果发

现，到80岁时，BRCA1和BRCA2突变携带者患乳腺癌的风险分别为72%和69%，患卵巢癌的风险分别为44%和17%。

问题来了，为什么患癌的人，只要通过检测BRCA突变就能判断能否使用PARP抑制剂呢？PARP究竟是何方神圣呢？

PARP的学名叫做聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，它和BRCA是细胞内负责修复DNA突变的两类主要蛋白，是守护我们细胞健康的“左右护法”。

顾名思义，PARP抑制剂的作用是抑制PARP蛋白的功能。复杂的机制咱们不去细说了，只要知道两点：

第一，PARP抑制剂对于BRCA1/2突变的乳腺癌及卵巢癌细胞有明显抑制作用，能杀死携带这两个突变的癌细胞。

第二，除了BRCA1/2突变，PARP抑制剂还能对付一些其它致癌蛋白，比如HR通路，人家可不是吃素的。

奥拉帕利

奥拉帕利是第一款获批上市的PARP抑制剂，共获批了三个适应症。

第一， 2014年12月，美国FDA加速批准奥拉帕利单药用于携带BRCA突变的既往至少三线化疗失败的晚期卵巢癌患者。

第二， 2017年8月，FDA扩大批准奥拉帕利用于对铂类药物化疗有应答的成人卵巢上皮癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者的二线维持治疗，且不考虑BRCA突变状态。

第三，2018年1月，FDA批准奥拉帕利用于治疗携带BRCA突变、且HER2阴性的转移性乳腺癌患者。

奥拉帕利获批

铂敏感复发性卵巢癌维持治疗

这次奥拉帕利在国内获批上市，针对的是“铂敏感复发性卵巢癌维持治疗”。

首先，我们来看一下获批的原因：

临床研究结果显示，对于至少完成二线含铂化疗的晚期卵巢癌患者，她们每次化疗后，肿瘤至少缩小30%以上；

在第二次化疗缓解后，使用奥拉帕利维持治疗，与安慰剂相比，无进展生存期（PFS）延长了近2倍（8.4个月vs 4.8个月），疾病进展或死亡风险下降了65%，这是所有患者的数据，不论有没有BRCA突变。

更令人欣喜的是，研究中的BRCA突变患者，研究者评估的中位PFS达到19.1个月，独立审查机构的中位PFS更是高达30.2个月，而安慰剂组仅为5.5个月（图2）。

第二，了解清楚几个概念。

铂类敏感是啥意思？就是患者使用含铂化疗药治疗后，肿瘤最少缩小30%以上，疾病达到了完全缓解或部分缓解，且复发时间在该疗程结束后超过6个月。大部分卵巢癌患者都属于这一类。

复发性卵巢癌指的是经过化疗后，再次复发的患者。

说白了，卵巢癌虽然化疗效果很好，但复发率也很高。卵巢癌的最大问题就是非常容易复发，而且是多次复发。

维持治疗是指肿瘤得到明显控制，甚至完全消失以后，继续使用一段时间的药物，用来杀灭残余癌细胞，降低复发风险，最终达到延长无病生存时间的目的。

值得一提的是，这次获批的剂型是片剂，比胶囊服用起来更方便。

说得直白点，1个片剂相当于4个胶囊，效果差不多，这样服用既简单又方便，患者当然乐得轻松和愿意了。

第三，不论是不是BRCA突变的铂敏感复发性卵巢癌患者，都能从奥拉帕利维持治疗中获益，只是拥有BRCA突变的患者，获益会更明显一些。

最后，鉴于奥拉帕利在欧美获批的多项适应症，加上国家药监局审批的提速，相信利普卓将会在中国获批更多的适应症，给患者带来更大的福音。

期待阿斯利康公司再接再厉，将利普卓尽快带到中国大陆。

小编想说，这真的是一个好时代，我们真的比以往任何时候，都更充满希望。

参考文献：

1. Ledermann J, Harter P, Gourley C, eta1. Olaparib maintenance therapy  in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a  preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a  randomised phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2014, 15: 852-861.

2.http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm533873.html.

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