Science揭秘：肠道微生物和代谢产物介导辐射防护

      高剂量电离辐射的诱发部分或全身辐射后出现的慢性和急性辐射综合征有关，并可进一步表现为造血、胃肠道和脑血管综合征。肠道是辐射的主要靶点，也是肠道菌群最大的生态位。虽然有零星的描述性研究表明，肠道微生物群和辐射引起的损伤之间存在潜在的相关性，但这种关系的详细基础仍不清楚。最近，美国北卡罗莱纳大学Jenny P.Y.Ting研究组，利用多组学对辐射幸存者分析发现能够起到辐射保护的微生物和代谢物。这一研究成果发表于2020年10月30日发表在《Science》上，题目为“Multi-omics analyses of radiation survivors identify radioprotective microbes and metabolites”。

图1 肠道微生物和代谢产物介导辐射防护

文章题目

Multi-omics analyses of radiation survivors identify radioprotective microbes and metabolites

发表期刊

Science

发表时间：2020.10.30

作者单位

美国北卡罗莱纳大学Jenny P.Y.Ting研究组

大学代谢与系统研究所

在精英幸存者中有明显的微生物群

    在给予高剂量(9.2 Gy)的全身辐射时，研究人员观察到辐射组中有5-15%能恢复并长期存活(长达600天)(图2A)，这些老鼠被称为精英生存者。为了确定肠道菌群是否针对精英幸存者，研究人员对辐射后290天小鼠进行菌群分析，发现精英幸存者相对于对照组拥有一个独特的细菌群落(图2B)。这些结果引发了一种推测，即特定的肠道微生物群可能保护人体免受辐射。

图2 辐射精英幸存者拥有特殊的肠道微生物群

微生物群介导的辐射防护

1.脏笼共享实验

    为了研究微生物群对放射防护的贡献，研究者进行了一种共居试验。通过脏笼共享实验，被动地从动物身上转移粪便微生物群(图3A)。在8周后将老鼠暴露在高剂量的全身辐射(8.2-9.2 Gy)下。被关在先前精英生存者(ES-Recip)占据的肮脏笼子里老鼠近75%的生存率，而被关在对照组(Ctrl-Recip)笼子里的老鼠只有20%的存活率(图3B)。

    对其中菌群进行分析发现，与Ctrl-Recip小鼠相比，ES-Recip小鼠的微生物组组成存在差异(图3D和E)。此外，受者肠道微生物组组成与供者肠道微生物组组成相似，表明共享脏笼实验能够有效地将供者肠道微生物群交换给受者(图3D)。与对照组相比，丹毒丝菌目丰度的显著下降，而拟杆菌目和梭菌目的丰度的增加。与Ctrl-Recip小鼠相比，在ES-Recip小鼠中再现了这种模式(图3F和G)。

图3 脏笼共享实验2.粪菌移植实验    为了证实微生物群和放射防护之间的关系，研究人员进行了粪便微生物群移植(FMT)实验。在该实验中。从精英生存者进行FMT会提高生存率, PCA和箱式图发现两组菌群存在明显差异 (图4D和E)。线性鉴别分析(LDA)显示，ES-Recip小鼠中有8个类群富集，5个类群减少 (图4F)。火山图显示毛螺旋菌科是ES-Recip小鼠中最富代表性的细菌(图4G)。图4 粪菌移植实验

辐射防护的代谢物介质

    毛螺旋菌科的成员以通过发酵膳食多糖合成短链脂肪酸(SCFAs)的能力而闻名。研究者对小鼠分别用添加乙酸、丁酸或丙酸的饮食处理，然后给予8.0~8.2Gy的辐射(图5A)。30天的存活率是79%组与28%相比对照组(图5B和C)。乙酸和丁酸盐提供了更为温和的保护(图5B和C)。确认SCFAs在辐射防护中提供了一定的贡献。

    组织学分析显示丙酸治疗导致骨髓细胞增多，白髓和红髓得到恢复(图5D)。此外，丙酸能盐缓解因辐射诱导的巨噬细胞祖细胞(GMPs)、普通髓系祖细胞(CMPs)和巨核细胞-红细胞祖细胞(MEPs)丢失(图5E)。    为了确定除SCFAs以外的代谢物是否具有放射保护作用，研究人员对精英存活小鼠和对照组小鼠的粪便样本进行非靶向代谢组学检测，结果显示2者之前代谢物差异巨大(图6,A和B)。从中确定了141个具有显著变化的代谢物，通过通路富集发现代谢物主要富集在色氨酸代谢途径中 (图5,C和D)。这些色氨酸代谢产物被发现显著改善生存时间和减少接受过放疗的临床评分(图5E和G)。图5 非靶向代谢组学显示色氨酸代谢物是有效的放射防护剂

结论

    肠道微生物代谢代谢网络可以为小鼠抗辐射损伤提供有效的保护。毛螺旋菌科和肠球菌科与造血功能的恢复和胃肠道修复有关。这两个细菌类群在接受放射治疗的有轻度胃肠功能障碍的白血病患者中也更丰富。丙酸盐以及两种色氨酸途径代谢物I3A和KYNA，在精英幸存者中升高，提供了长期的抗辐射保护。此研究表明，肠道菌群及其代谢产物可对急性和迟发性辐射损伤提供促进生命的辐射防护。

参考文献

Guo Hao,Chou Wei-Chun,Lai Yunjia et al. Multi-omics analyses of radiation survivors identify radioprotective microbes and metabolites.[J] .Science, 2020, 370: undefined.

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