【First-in-class药设系列】从上市药物脱靶效应开发原创药的新策略

激酶是新药研发中先导化合物发现最多的一类靶标，其活性大多在nM级别，部分已达到pM级别。由于作用于ATP的保守结合位点，激酶抑制剂很容易发生脱靶效应，这些脱靶效应一直是激酶药物研发中重要问题。然而，“塞翁失马，焉知非福”，具有脱靶效应的一些激酶抑制剂反而成为新型靶标先导化合物的来源。今天给大家介绍刚刚发表于Nature Chem Biol上基于这种思想的药物开发新策略，通过筛选并改造已批准的临床激酶抑制剂，成功发现了新型靶标RET(M918T)突变的原创药物先导化合物，其在临床前实验中表现出非凡的治疗活性。这一策略为其他激酶新靶标的药物发现开辟了一种新的药物设计方法。

临床研究发现，原癌基因RET(M918T)突变激活是导致甲状腺髓样癌（MTC）的主要原因，但其抑制剂发现一直未有突破。西奈山医学院的Arvin教授构建了一种果蝇的转基因模型ptc>dRetM955T，用果蝇的RET基因突变模拟人类的RET(M918T)原癌基因突变。利用这一体系，他们筛选了FDA批准用于癌症治疗的全部激酶抑制剂，发现sorafenib的脱靶效应中可能有RET是其靶标之一。

针对sorafenib和各种激酶结合的构象，他们优化了对RET(M918T)的结构的取代基团，并结合理论计算模型对sorafenib进行了改造及构效关系（SAR）研究，得到了在RET(M918T)活性优于sorafenib的10号化合物。

10号化合物在果蝇模型上对RET具有优秀的靶向性，并在果蝇眼组织的形态学试验上验证了10号化合物强烈抑制了成活果蝇的眼组织缺陷及机制上由RET介导的RAS-MAPK信号通路异常激动。

10号化合物进一步在人类MTC细胞中不仅表现出比sorafenib更好的抑癌活性，其抑癌活性也大大优于MTC临床用药cabozantinib，其在生物毒性和药代动力学方面的性质也非常优秀。

因此，从现有临床抗肿瘤激酶抑制剂的脱靶效应出发来将其作为其他新激酶靶标的“种子”，开发出的药物先导化合物整体上大体已经具备很好的药代动力学性质，易于快速进入到临床前的体内功能实验。因此，这种方法对激酶类全新靶标来讲，是一种简便快速的药物设计方法，并可以推广到其他家族性靶标的新药开发中。

参考文献

1. Sonoshita M, Cagan R L. Modeling human cancers in Drosophila[M]//Current topics in developmental biology. Academic Press, 2017, 121: 287-309.
2. Sonoshita M, Scopton A P, Ung P M U, et al. A whole-animal platform to advance a clinical kinase inhibitor into new disease space[J]. Nature Chemical Biology, 2018.
3. Huang A M, Rubin G M. A misexpression screen identifies genes that can modulate RAS1 pathway signaling in Drosophila melanogaster[J]. Genetics, 2000, 156(3): 1219-1230.

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