【First-in-class药设系列】2017年获FDA批准新药特点分析
2017年FDA的药物评价和研究中心（Centerfor Drug Evaluation and Research, CDER）批准了46种新药，包括34个新分子实体（NewMolecular entities, NMEs）和12个生物制品许可申请（BiologicsLicense Applications, BLAs）。生物制品评价和研究中心（Centerfor Biologics Evaluation and Research, CBER）作出多个具有里程碑意义的批准，包括基因治疗产品及两种嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法的首次批准。
虽然2017年获批的药物中包括17个潜在的重磅炸弹（blockbuster）药物以及7个预计到2023年销售额将超过20亿美元的药物。但是，近年来“First-inclass”药物越来越少，仿制药越来越多，新批准药物的平均商业潜力继续下滑。与往年一样，孤儿药和癌症药物研发仍得到持续关注。2017年FDA批准了18种孤儿药（占总数的39%）和12种抗癌药物（占总数的26%），批准了8种药物用于罕见肿瘤疾病。FDA还批准了17种突破性治疗药物（占总数的27%）。除肿瘤学领域外，其他获批较多的治疗领域还包括传染性疾病以及神经/精神疾病、代谢和内分泌疾病药物。
注：A——加速批准，B——突破性疗法，O——孤儿药，P——优先审评，S——标准审评
在2017年获批的新药中，多个药物因其科学创新性和市场潜力而显得尤为突出。Regeneron和Sanofi的“first-in-class”白介素4（IL-4）受体α亚基拮抗剂dupilumab单抗作用于IL-4和IL-13信号通路，调节辅助性T细胞2型应答反应。该应答反应是多种炎症性和过敏性疾病的共同特征。Dupilumab单抗首次获批用于特应性皮炎，对于哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）和其他适应症仍处于开发中。分析师预计到2023年销售额可能达到54亿美元。
罗氏（Roche）和Genentech开发的用于复发性和原发性进行性多发性硬化症的抗CD20单抗ocrelizumab也被寄予厚望。Ocrelizumab是新一代完全人源化抗CD20单抗，对于那些一直以来缺乏上市药物治疗的原发性进行性多发性硬化患者尤为重要。分析师预计到2023年销售额可能达到54亿美元。
罗氏（Roche）和Genentech开发的用于存在凝血因子VIII抑制物的A型血友病治疗的emicizumab单抗也有望取得重磅炸弹级销售。Emicizumab是第一个非肿瘤学双特异性抗体，通过结合凝血因子IX和X，促进其活化，从而启动凝血级联反应。Emicizumab的获批为双特异性抗体在非肿瘤疾病中的应用开启了新的篇章。
2017年获批的药物中还有多个潜在的重磅仿制药。NovoNordisk用于2型糖尿病的semaglutide是获得批准的第六种GLP1激动剂。默克（MerckKGaA）的avelumab和阿斯利康（AstraZeneca）的durvalumab是上市的第四个和第五个调节PD1-PDL1的抗肿瘤免疫药物，表明制药公司正在继续开拓抗肿瘤免疫治疗领域。诺华的ribociclib和礼来的abemaciclib是第二和第三个获得批准的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂。
此外，FDA还批准了首个靶向肿瘤代谢的药物以及第一种氘代药物。Agios制药和Celgene的enasidenib是首个上市的IDH2抑制剂，用于治疗携带IDH2基因突变的成人复发或难治性急性髓系白血病（AML），证实了靶向药物可以通过阻断肿瘤特异性代谢途径杀死癌细胞的假设。还有其他一些靶向肿瘤代谢的药物处于临床试验阶段。Teva公司的氘代药物氘代丁苯那嗪用于常染色体显性遗传病亨廷顿舞蹈症的治疗。氘代丁苯那嗪是上市药物囊泡单胺转运蛋白（VMAT2）抑制剂丁苯那嗪的氘代形式。氘代降低了药物的代谢速度，减少给药频率，显著提高了药物的安全性和有效性。
FDA的CBER批准SparkTherapeutics公司voretigene neparvovec用于治疗双等位基因RPE65（Retinalpigment epithelial 65 kDa protein）突变相关的视网膜营养不良。Voretigeneneparvovec是FDA批准的首个用于治疗遗传性疾病的在体基因疗法，也是唯一一种治疗遗传性视网膜疾病的方法，具有里程碑意义。CBER还批准了首批两个CAR-T细胞疗法。CAR-T细胞是通过收集患者的T细胞并对其进行基因改造产生的，以便靶向和破坏肿瘤细胞。借助诺华的tisagenlecleucel和吉利德科学公司/Kite Pharma公司的axicabtagene ciloleucel，对T细胞进行修饰，靶向B细胞上的CD19，可在多种血液肿瘤中取得令人瞩目的疗效。到2021年，这些药物的销售额估计可达到7-10亿美元。如果药物开发人员能够在实体瘤中证明其疗效并克服安全性和制造挑战，那么这种治疗方式的长期机会仍然很大。
参考文献：
Mullard, A. 2017 FDAdrug approvals. Nat Rev Drug Discov, 2018. 17(2): 81–85.