张健/李医明团队识别变构热区协同激动剂以降低药物副作用

II型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）是最常见的糖尿病类型，由多种病因导致体内胰岛素分泌不足或不能有效利用胰岛素，从而出现人体血糖水平持续升高。噻唑烷二酮类抗糖尿病药物（TZD类药物）是一类过氧化物酶小体生长因子活化受体（Peroxisome Proliferators-Activated Receptor γ, PPARγ）激动剂，通过活化PPARγ直接降低胰岛素抵抗和改善β细胞功能达到持久的控制血糖，代表性药物如罗格列酮（RSG）、吡格列酮等。

    与其他降糖药物相比，TZD类药物能更持久地控制血糖，其不仅可使胰岛β细胞功能改善，而且可使β细胞分泌颗粒有所改进，并对预防IGT效果更为显著。然而，由于TZD类药物长期使用后会引起对肝毒性、骨毒性等方面的副作用，正在被逐渐被淘汰或者严格限制使用。因此，如何能降低TZD这类药物的毒性以发挥其在糖尿病治疗中的独特药效，已成为决定这类药物是否在未来能继续使用的重大科学问题。

    近日，上海交通大学医学院张健课题组和上海中医药大学的李医明课题组合作，在Science Bulletin上发表了题为“Identification of an allosteric hotspot for additive activation of PPARγ in antidiabetic effects”的文章，利用天然产物BVC为探针，识别了PPARγ蛋白上可诱导与TZD类药物罗格列酮（RSG）发挥协同降糖效应的变构热区，并证实该变构协同效应可降低TZD类药物的肝毒性与骨丢失等副作用，进而筛选到多类具有类药性的协同激动剂，开辟了针对II型糖尿病TZD类药物安全有效的组合用药新方案。

    在这项工作中，研究人员首先从天然产物库中筛选获得了无明显副作用的PPARγ激动剂BVC，并综合利用NMR、药物化学、生物化学和计算生物学的方法识别了BVC在PPARγ上的结合区域，其位于PPARγ LBD结构域上Helix5、Loop 1和Loop 7构成的一个狭长的空腔；进而，利用BVC为探针，在体内外验证了BVC通过其异戊二烯子结构触发该热区可变构诱导与罗格列酮（RSG）的协同效应，在保留降糖药效的同时显著降低RSG药物用量，从而缓解TZD类药物引起的体重增加、肝毒性和骨丢失等副作用。

    由于BVC的黄酮骨架在成药性上的局限性，研究人员基于这一变构热区设计新的筛选方案，发现并验证了多种类药的PPARγ协同激动剂；进一步研究发现，作用于该热区的这些化合物均具有与TZD类药物的协同降糖效应，为通过变构调控PPARγ激动活性进行TZD类药物的安全降糖开辟了新的方向。

    由此，作者提出，通过对同一蛋白上的正构位点与变构热区（或位点）进行组合用药不仅可以克服突变带来的耐药问题（张健课题组发表“变构-正构”联合的抗耐药策略），而且在降低药物副作用上也有着巨大潜力。张健课题组的冯丽博士和陆绍永博士为该论文的共同第一作者，上海交通大学医学院的张健教授和上海中医药大学的李医明教授为共同通讯作者。本研究得到国家自然基金委杰出青年基金、重大研究计划等经费支持。厦门大学生命科学院的李勇教授和金利华教授，上海中医药大学的黄诚教授等对本工作也有重要贡献。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2095927321000591

张健课题组常年招收药物化学、药物设计及药理学博士后合作变构药物研发 

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张健，上海交通大学特聘教授，国务院学位委员会学科评议组成员，国家杰出青年基金、国家万人计划、长江学者奖励计划青年学者获得者。张健教授主要从事药物设计、药物化学和化学生物学研究，特别是精准靶标识别和First-in-class原创药物先导发现等方向做出了一系列突破性成果。以通讯作者在包括Nat Chem Biol, Sci Adv, Am J Hum Genet, Nucleic Acids Res, Chem Sci等国际学术杂志上发表SCI论文100余篇。近年来代表性工作包括：(1)发展临床样本靶标识别方法识别抗肿瘤新靶标(Am J Hum Genet, 2017; Nucleic Acids Res, 2020)；(2)发展变构药物设计方法发现多种全新变构活性分子(Nucleic Acids Res, 2011, 2014, 2016, 2018, 2019; Chem Sci, 2020)；(3)研发抗肿瘤新靶标首个First-in-class药物先导，如SIRT6激动剂MDL-800、APC/Asef互作抑制剂MAIT-203等 (Nat Chem Biol, 2017, 2018; Sci Adv, 2019)。他引超过5000次，H因子为46，第一发明人申请国内外专利16项(已转让6项)。受邀以通讯作者在国际顶尖综述杂志Chem Rev、Chem Soc Rev撰写变构药物机制综述，均作为封面文章重点推荐；受美国化学会旗舰期刊Acc Chem Res特邀回顾申请人10年来引领变构药物设计领域发展的贡献；受Springer-Nature出版社邀请作为主编撰写国际首本变构药物发现专著Protein Allostery in Drug Discovery；常年担任Science、Nat Chem等80余种SCI期刊审稿人，澳大利亚FWF、新加坡IAF-PP等基金和西班牙University of Barcelona等学校Tenure考核的国际评审人。由于在“精准靶标识别和First-in-class药物先导发现”方面的贡献，获美国化学会Excellent Research Advisor、中国药学会生物医药创新奖、2017年中国十大科技新锐人物、Roche Creative Chemistry Award和药明康德生命化学研究奖等荣誉。